肺上皮终生期分析揭示炎症性重编程与再生能力衰退

衰老是慢性肺部疾病的主要危险因素，与慢性低度炎症（inflammaging）及上皮再生受损相关。然而，在整个生命周期中，上皮细胞内在性衰老如何与炎症性衰老相互交织，目前仍知之甚少。在本研究中，我们系统分析了新生期、青年成年期和老年小鼠的肺上皮细胞，以界定随年龄变化的再生能力改变。 RNA测序显示，与生命周期相关的转变具有以下特征：发育程序和WNT/{beta}-连环蛋白程序的早期抑制，以及DNA损伤、炎症和细胞衰老特征的渐进性激活。在功能层面，与青年和老年细胞相比，新生期上皮细胞表现出显著增强的类器官形成能力。老年来源类器官维持促炎性分泌谱，提示存在细胞内在性的炎症性衰老；同时，将老年分泌组或TNF-转移至年轻培养体系中，均可显著损害其再生能力。 对新鲜分离细胞与长期类器官培养的比较表明，再生相关通路的年龄依赖性抑制可持续存在，这与稳定的表观遗传印记一致。对DNA甲基化和WNT信号通路进行药理学抑制，可部分恢复成年类器官的再生能力。综上，这些发现表明，表观遗传重编程和上皮细胞内在性的炎症性衰老是决定年龄相关再生功能下降的关键因素。

衰老是慢性肺部疾病的主要危险因素，与慢性低度炎症（inflammaging，炎性衰老）和上皮再生受损相关。然而，在整个生命周期中，上皮细胞内在性衰老如何与炎性衰老相互交织，目前仍知之甚少。在本研究中，我们系统分析了来自新生期、成年早期和老年小鼠的肺上皮细胞，以界定再生能力的年龄依赖性变化。RNA测序显示，贯穿生命周期的转录变化表现为：发育程序和WNT/β-连环蛋白通路在早期即受到抑制，而DNA损伤、炎症和细胞衰老特征则逐步激活。在功能上，与成年早期和老年细胞相比，新生期上皮细胞表现出显著增强的类器官形成能力。老年类器官维持促炎性分泌谱，提示存在细胞内在性的炎性衰老；同时，将老年分泌组或TNF-α转移至年轻细胞培养体系，均显著损害其再生能力。对新鲜分离细胞与长期类器官培养物的比较显示，随年龄增长，再生相关通路持续受到抑制，这与稳定的表观遗传印记一致。对DNA甲基化和WNT信号通路进行药理学抑制，可部分恢复成年类器官的再生能力。综上，这些发现表明，表观遗传重编程和上皮细胞内在性的炎性衰老是决定年龄依赖性再生能力下降的关键因素。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.01.729288v1?rss=1

🏷️ 肺上皮衰老 炎症性重编程 再生能力衰退 类器官模型 表观遗传调控 Wnt信号通路