长度依赖性的过度收缩与细胞适应性变化脱耦，是MYBPC3单倍剂量不足的iPSC来源工程化心脏组织的初始表型

肥厚型心肌病（HCM）通常表现为复杂的继发性代偿性改变格局，这使得由潜在遗传变异所触发的原发性事件难以区分。在本研究中，我们利用来源于患者的 iPSC 工程化心脏组织，并在尽可能减少外部刺激的条件下进行培养，鉴定了致 HCM 变异 MYBPC3-Q1061X 的初始表型。我们证明，起初 MYBPC3 单倍剂量不足会导致显著的、依赖肌肉长度的高收缩性，并在较高收缩频率下出现舒张功能障碍。这一表型与早期转录和代谢应激反应完全解耦，这一点可由生理表型、代谢物谱以及细胞类型特异性的转录谱所证实。数学建模表明，这种高收缩表型可以通过肌球蛋白可用性的小幅变化转化至成年心肌，而肌节内在的协同性会放大这一效应，并在增强收缩周期的力量和速度方面发挥关键作用。尽管表面上呈现出钙敏化，这些肌节改变在这一近端阶段并不影响兴奋-收缩耦联或钙缓冲。这些结果提示，MYBPC3 单倍剂量不足中的原发性生物物理缺陷表现为一种潜在的机械高敏感性，其先于继发性细胞重塑和功能不稳定性的发生。该初始表型为在心脏发生永久性细胞重塑之前开展预防性治疗干预提供了时间窗口。

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🏷️ 肥厚型心肌病 MYBPC3单倍剂量不足 iPSC工程化心脏组织 肌节收缩功能 心肌力学建模 初始表型