氨基酸应激诱导 c-myc 翻译的非AUG起始

在非AUG起始密码子处启动翻译可生成重要细胞调控因子的新型亚型，这些亚型的活性或定位与其由AUG起始的对应产物不同。然而，在经典AUG起始位点上游的5'UTR中进行扫描的核糖体对近似同源起始密码子的识别效率较低，因此，非经典起始位点如何在生理条件下受到调控，其机制仍知之甚少。 我们在此表明，限制单个氨基酸的利用会诱导c-myc的表达从其由AUG起始的亚型c-myc-2转换为上游由CUG起始的亚型c-myc-1。该转换在缺失GCN2的细胞中更加显著；GCN2是一种将氨基酸应激与eif2alpha;的磷酸化及抑制相联系的蛋白激酶。通过限制脯氨酸利用而诱导c-myc上游CUG起始位点的使用，依赖于经典AUG起始位点下游脯氨酸密码子的邻近性。这些观察结果支持这样一种模型：在经典起始位点附近，延伸中的核糖体发生停滞，导致核糖体队列积累，从而促进上游非经典起始位点处的翻译起始。 我们发现，与脯氨酸以外其他氨基酸剥夺相关的情况中也存在类似效应，并且不仅c-myc，ATF-3也发生了亚型变化。这些发现提示，氨基酸应激可通过一种广泛机制调控翻译起始位点的选择，从而改变N端蛋白质组。

在非AUG起始密码子处启动翻译可产生重要细胞调控因子的全新亚型，这些亚型的活性或定位有别于其由AUG起始的对应形式。然而，核糖体在经典AUG起始位点上游的5'UTR进行扫描时，对近缘起始密码子的识别效率较低，因此非经典起始位点在生理条件下可能如何受到调控，其机制仍知之甚少。

我们在此表明，限制单个氨基酸的利用会诱导c-myc的表达从其AUG起始的亚型c-myc-2转换为上游CUG起始的亚型c-myc-1。在缺失GCN2的细胞中，这种转换更加明显；GCN2是一种将氨基酸胁迫与eIF2α的磷酸化及抑制联系起来的蛋白激酶。通过限制脯氨酸利用而诱导c-myc上游CUG起始位点的使用，依赖于经典AUG起始位点下游脯氨酸密码子的邻近性。这些观察结果支持这样一种模型：在经典起始位点附近，延伸中的核糖体发生停滞，从而导致核糖体队列的积累，并促进上游非经典起始位点的起始。

我们发现，除脯氨酸之外的其他氨基酸缺乏也会产生类似效应，并且ATF-3以及c-myc都出现了亚型变化。这些发现提示了一种广泛机制，即氨基酸胁迫可通过调控翻译起始位点的使用来改变N端蛋白质组。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.01.729300v1?rss=1

🏷️ 氨基酸应激 非AUG翻译起始 c-myc GCN2-eIF2α通路 核糖体停滞 起始位点选择