- 2 次围观
临床变异解读需要具备机制感知的证据，以指导诊断并阐明突变的生物学后果。然而，现有的计算预测器和基因组基础模型在很大程度上仍作为“黑箱”运行，只能提供致病性标签，而缺乏机制层面的洞见和临床可操作性。在此，我们提出 MAGI（基因组影响的机制注释，Mechanistic Annotation of Genomic Impacts），这是一种新方法，通过将具有临床相关性的变异解读与机制性基因组分析相统一，弥合了这一可解释性鸿沟。MAGI 流程利用基因组 Transformer 模型，对 DNA 变异在 3,623 条功能轨道上的影响进行量化，这些轨道涵盖调控特征、多组学数据集（包括组织特异性和染色质状态），以及基因和转录本的另外 21 项分子注释。这些信号通过一个确定性逻辑层加以整合，从而将单核苷酸变异和插入缺失变异映射为明确的分子后果。我们将 MAGI 推导出的后果与从 ClinVar 整理的临床判定依据进行基准比较，观察到二者具有很强的一致性，且这种一致性会随着功能破坏程度的增加而增强。MAGI 能够准确重现经典的致病机制，包括起始密码子丢失、剪接位点破坏以及调控元件扰动，并与 ClinVar 注释保持一致。我们进一步给出若干案例研究，讨论机制解释相互冲突或不完整的情形，以及需要复杂推断的变异。值得注意的是，MAGI 同样适用于非人类基因组，并已在多物种 OMIA 致病变异上进行了评估。总体而言，MAGI 建立了一个具有普适性的框架，不仅可用于临床诊断，还可促进功能基因组学中的机制发现，为意义未明变异（VUS）和临床解释不一致的变异生成具有机制依据且可检验的假设。在若干案例中，MAGI 提出了对现有注释构成挑战的替代性解释，并提供了透明的判定依据和可通过实验验证的预测。
临床变异解读需要具备机制感知的证据，以指导诊断并阐明突变的生物学后果。然而，现有的计算预测器和基因组基础模型在很大程度上充当“黑箱”，仅提供致病性标签，而缺乏机制层面的洞见或临床可操作性。在此，我们提出 MAGI（Mechanistic Annotation of Genomic Impacts，基因组影响的机制注释），这是一种新方法，通过将具有临床相关性的变异解读与机制性基因组分析相统一，弥合了这一可解释性鸿沟。MAGI 流程利用基因组 Transformer 模型对 DNA 变异在 3,623 个功能轨道上的效应进行量化，这些功能轨道涵盖调控特征、多组学数据集（包括组织特异性和染色质状态），以及 21 项额外的基因和转录本分子注释。这些信号通过一个确定性逻辑层进行整合，将单核苷酸变异和插入缺失变异映射为明确的分子后果。我们将 MAGI 推导出的后果与从 ClinVar 整理的临床判定依据进行基准比较，观察到二者具有很强的一致性，且这种一致性会随着功能破坏程度的增加而增强。MAGI 能够准确重现经典的致病机制，包括起始密码子丢失、剪接位点破坏以及调控元件扰动，这与 ClinVar 注释一致。我们还进一步展示了若干病例研究，涉及相互冲突或不完整的机制解释，以及需要复杂推断的变异。值得注意的是，MAGI 也适用于非人类基因组，并已在多物种 OMIA 致病变异上进行了评估。总体而言，MAGI 建立了一个具有普适性的框架，其应用超越了临床诊断，能够促进功能基因组学中的机制发现，并为意义未明变异（VUS）和临床解读不一致的变异生成具有机制依据且可检验的假设。在若干案例中，MAGI 提出了对现有注释构成挑战的替代性解释，提供了透明的判定依据和可通过实验验证的预测。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.31.729117v1?rss=1
🏷️ 遗传变异解读 基因组基础模型 机制注释 临床基因组学 功能基因组学 Transformer