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氯胺酮可产生快速抗抑郁作用，但其拟精神病样特性和滥用潜力限制了其应用。氯胺酮代谢产物（2R,6R）-羟基去甲氯胺酮（HNK）在不阻断N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）的情况下表现出抗抑郁样疗效，但其上游作用靶点仍不明确。本文表明，HNK通过阿片受体信号传导增强海马兴奋性突触传递，并逆转应激诱导的行为缺陷。药理学和遗传学分析显示，这一过程需要星形胶质细胞中的μ-和δ-阿片受体共同参与。慢性应激会降低海马中μ-δ受体异二聚体的水平，而单次给予HNK可恢复其丰度。PAINT-MINFLUX纳米成像技术定量证实了μ-δ异二聚化的增加，分子动力学模拟则表明HNK通过Asp147和Tyr148选择性结合于μ受体原聚体。对这些残基进行突变会消除HNK驱动的异二聚体形成、下游信号传导以及体内快速抗抑郁样效应。因此，星形胶质细胞中的μ-δ阿片受体异二聚体代表了可用于开发下一代速效抗抑郁药物的可靶向机制。
（2R,6R）-羟基去甲氯胺酮通过促进星形胶质细胞 μ-δ 阿片受体异源二聚化发挥快速抗抑郁作用 | bioRxiv
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（2R,6R）-羟基去甲氯胺酮通过促进星形胶质细胞 μ-δ 阿片受体异源二聚化发挥快速抗抑郁作用
Yanxia Liang，Lingjun Wang，Yajie Li，Xiaoxue Li，Yunxiang Sun，Mengli Yang，Xuzhuo Guo，Junxu Mu，Chang Xu，Rupak Thapa，Ye Cheng，Huiqiang Zhang，Zecong He，Shi Yan，Shuo Yang，Tsz Hei Fong，Huiyuan Bai，Jia Xu，Qi Zhang，Lei Lui，Ming Li，Dongwu Xu，Wujun Geng，Jianzhong Su，Aihui Tang，Chuang Wang，Qiang Zhou，Xiang Cai
doi： https://doi.org/10.64898/2026.05.31.729044
Yanxia Liang 1 瓯江实验室（浙江省再生医学、视觉与脑健康实验室），温州医科大学精神健康学院，中国浙江温州 325000；
Lingjun Wang 1 瓯江实验室（浙江省再生医学、视觉与脑健康实验室），温州医科大学精神健康学院，中国浙江温州 325000；
Yajie Li 1 瓯江实验室（浙江省再生医学、视觉与脑健康实验室），温州医科大学精神健康学院，中国浙江温州 325000；
Xiaoxue Li 1 瓯江实验室（浙江省再生医学、视觉与脑健康实验室），温州医科大学精神健康学院，中国浙江温州 325000；
Yunxiang Sun 2 宁波大学健康科学中心基础医学院，中国浙江宁波 315211；宁波大学物理科学与技术学院，中国浙江宁波 315211；
Mengli Yang 3 首都医科大学脑重大疾病研究中心、脑保护高精尖创新中心、脑重大疾病协同创新中心抑郁症中心，中国北京 100069；
Xuzhuo Guo 4 安徽省生物医学成像与智能处理重点实验室，中国科学技术大学生命科学与医学部、合肥综合性国家科学中心人工智能研究院，中国安徽合肥 230026；
Junxu Mu 4 安徽省生物医学成像与智能处理重点实验室，中国科学技术大学生命科学与医学部、合肥综合性国家科学中心人工智能研究院，中国安徽合肥 230026；
Chang Xu 5 陕西师范大学生命科学学院，中国陕西西安 710062；
Rupak Thapa 6 贝勒医学院病理学与免疫学系，美国得克萨斯州休斯敦；
Ye Cheng 3 首都医科大学脑重大疾病研究中心、脑保护高精尖创新中心、脑重大疾病协同创新中心抑郁症中心，中国北京 100069；
Huiqiang Zhang 3 首都医科大学脑重大疾病研究中心、脑保护高精尖创新中心、脑重大疾病协同创新中心抑郁症中心，中国北京 100069；
Zecong He 3 首都医科大学脑重大疾病研究中心、脑保护高精尖创新中心、脑重大疾病协同创新中心抑郁症中心，中国北京 100069；
Shi Yan 3 首都医科大学脑重大疾病研究中心、脑保护高精尖创新中心、脑重大疾病协同创新中心抑郁症中心，中国北京 100069；
Shuo Yang 7 化学致癌基因组学国家重点实验室、广东省化学基因组学重点实验室、北京大学深圳研究生院，中国广东深圳 518055；
Tsz Hei Fong 7 化学致癌基因组学国家重点实验室、广东省化学基因组学重点实验室、北京大学深圳研究生院，中国广东深圳 518055；
Huiyuan Bai 1 瓯江实验室（浙江省再生医学、视觉与脑健康实验室），温州医科大学精神健康学院，中国浙江温州 325000；
Jia Xu 8 宁波大学健康科学中心基础医学院，中国浙江宁波 315211；
Qi Zhang 9 温州医科大学眼视光国家工程研究中心、附属眼视光医院，中国浙江温州 325035；
Lei Lui 10 首都医科大学基础医学院生物化学与分子生物学系，中国北京 100069；
Ming Li 11 遗传进化与动物模型国家重点实验室、云南省动物模型与人类疾病机制重点实验室、中国科学院昆明动物研究所，中国云南昆明 650201；
Dongwu Xu 12 温州医科大学精神健康学院，中国浙江温州 325000；
Wujun Geng 13 瓯江实验室（浙江省再生医学、视觉与脑健康实验室）、温州中心医院麻醉科、温州医科大学附属第一医院疼痛科，中国浙江温州 325000；
Jianzhong Su 9 温州医科大学眼视光国家工程研究中心、附属眼视光医院，中国浙江温州 325035；
Aihui Tang 4 安徽省生物医学成像与智能处理重点实验室，中国科学技术大学生命科学与医学部、合肥综合性国家科学中心人工智能研究院，中国安徽合肥 230026；
Chuang Wang 8 宁波大学健康科学中心基础医学院，中国浙江宁波 315211；
Qiang Zhou 7 化学致癌基因组学国家重点实验室、广东省化学基因组学重点实验室、北京大学深圳研究生院，中国广东深圳 518055；
Xiang Cai 1 瓯江实验室（浙江省再生医学、视觉与脑健康实验室），温州医科大学精神健康学院，中国浙江温州 325000；
通讯作者： caixiang{at}ojlab.ac.cn
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摘要
氯胺酮可产生快速抗抑郁效应，但其拟精神病样特性和滥用潜力限制了应用。氯胺酮代谢产物（2R,6R）-羟基去甲氯胺酮（HNK）在不阻断 N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）的情况下表现出类似抗抑郁疗效，但其上游靶点仍不明确。本研究表明，HNK 通过阿片受体信号传导增强海马兴奋性传递，并逆转应激诱导的行为缺陷。药理学和遗传学分析显示，星形胶质细胞中的 μ-阿片受体和 δ-阿片受体二者均为该作用所必需。慢性应激降低海马中 μ-δ 受体异源二聚体的水平，而单次给予 HNK 可恢复其丰度。PAINT-MINFLUX 纳米成像定量显示 μ-δ 异源二聚化增加，分子动力学模拟提示 HNK 通过 Asp147 和 Tyr148 选择性结合于 μ 受体原聚体。对这些残基进行突变会消除 HNK 驱动的异源二聚体形成、下游信号传导以及体内快速抗抑郁样效应。因此，星形胶质细胞 μ-δ 阿片受体异源二聚体代表了新一代速效抗抑郁药物的一个可靶向机制。
利益冲突声明
已声明的资助信息
中国国家自然科学基金，82471548，82471538，3241007，T2596040 浙江省杰出青年科学基金，LR20H090001 脑科学与类脑智能技术国家科技重大专项，2021ZD0202500 安徽省生物医学成像与智能处理重点实验室开放基金，24YGXT002 温州市公益性科研基金，Y2023064 宁波市青年领军人才项目，2025QL074
版权
本预印本的。 本文依据 CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可协议提供。
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发布于 2026 年 6 月 3 日。
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Yanxia Liang，Lingjun Wang，Yajie Li，Xiaoxue Li，Yunxiang Sun，Mengli Yang，Xuzhuo Guo，Junxu Mu，Chang Xu，Rupak Thapa，Ye Cheng，Huiqiang Zhang，Zecong He，Shi Yan，Shuo Yang，Tsz Hei Fong，Huiyuan Bai，Jia Xu，Qi Zhang，Lei Lui，Ming Li，Dongwu Xu，Wujun Geng，Jianzhong Su，Aihui Tang，Chuang Wang，Qiang Zhou，Xiang Cai
bioRxiv 2026.05.31.729044； doi： https://doi.org/10.64898/2026.05.31.729044
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（2R,6R）-羟基去甲氯胺酮通过促进星形胶质细胞 μ-δ 阿片受体异源二聚化发挥快速抗抑郁作用
Yanxia Liang，Lingjun Wang，Yajie Li，Xiaoxue Li，Yunxiang Sun，Mengli Yang，Xuzhuo Guo，Junxu Mu，Chang Xu，Rupak Thapa，Ye Cheng，Huiqiang Zhang，Zecong He，Shi Yan，Shuo Yang，Tsz Hei Fong，Huiyuan Bai，Jia Xu，Qi Zhang，Lei Lui，Ming Li，Dongwu Xu，Wujun Geng，Jianzhong Su，Aihui Tang，Chuang Wang，Qiang Zhou，Xiang Cai
bioRxiv 2026.05.31.729044； doi： https://doi.org/10.64898/2026.05.31.729044
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.31.729044v1?rss=1
🏷️ 羟基去甲氯胺酮 快速抗抑郁 星形胶质细胞 阿片受体异源二聚化 海马突触传递 μ-δ受体