下丘脑MCH神经元将tau病理与睡眠紊乱联系起来

睡眠障碍是阿尔茨海默病（AD）的一种早期且广泛存在的特征，然而，将 tau 病理与睡眠-觉醒功能障碍联系起来的环路机制仍未得到解析。在本研究中，我们鉴定出外侧下丘脑（LH）中的黑色素浓集激素（MCH）神经元是 tau 蛋白病中受损的一个关键节点。对 PS19 小鼠进行纵向脑电图/肌电图（EEG/EMG）记录显示，其睡眠结构和睡眠稳态出现进行性损害。组织学分析表明，在 tau 蛋白病晚期，LH 中的 MCH 神经元及其邻近的食欲素（Hcrt）神经元群体均发生了显著退变。体内光纤光度记录显示，MCH 神经元存在选择性功能受损，其特征为在快速眼动（REM）睡眠期间活动降低，而 Hcrt 神经元的活动则在很大程度上得以保留。此外，在 MCH 神经元中细胞自主性表达突变型 tau 可重现睡眠障碍，从而确立了其因果作用。尽管 tau 蛋白病诱导了神经元丢失并降低了内源性活动，光遗传学和化学遗传学激活实验表明，MCH 神经元仍保留功能能力，且其激活可恢复老龄 PS19 小鼠的睡眠。综上，这些发现界定了一种将 tau 病理与睡眠联系起来的环路机制，并确定 MCH 神经元为一个具有可操作性的治疗靶点。

睡眠紊乱是阿尔茨海默病（AD）的一种早期且广泛存在的特征，然而，将 tau 病理与睡眠—觉醒功能障碍联系起来的环路机制仍未得到阐明。在此，我们鉴定出外侧下丘脑（LH）中的黑色素浓集激素（MCH）神经元是在 tau 蛋白病中受损的关键节点。

对 PS19 小鼠进行纵向 EEG/EMG 记录显示，睡眠结构和睡眠稳态出现进行性损害。组织学分析表明，在 tau 蛋白病晚期，LH 中的 MCH 神经元及其邻近的食欲素（Hcrt）神经元群均发生了显著变性。体内光纤光度记录表明，MCH 神经元存在选择性功能受损，其特征为 REM 睡眠期间活性降低，而 Hcrt 神经元活性在很大程度上仍得以保留。

此外，在 MCH 神经元中细胞自主性表达突变型 tau 可重现睡眠紊乱，从而确立了其因果作用。尽管 tau 蛋白病诱导了神经元丧失并降低了内源性活性，光遗传学和化学遗传学激活实验显示，MCH 神经元仍保留功能能力，且其激活可恢复老龄 PS19 小鼠的睡眠。

综上，这些发现界定了一种将 tau 病理与睡眠联系起来的环路机制，并确定 MCH 神经元为一个可干预的治疗靶点。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.31.729026v1?rss=1

🏷️ tau蛋白病 睡眠紊乱 下丘脑 MCH神经元 阿尔茨海默病 REM睡眠