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Kindlin-1由FERMT1编码，是一种关键的整合素共激活因子，调控细胞与细胞外基质（ECM）的黏附、组织结构以及微环境信号传导。FERMT1的功能缺失突变可导致Kindler型大疱性表皮松解症，该病与侵袭性皮肤鳞状细胞癌（cSCC）密切相关。尽管Kindlin-1缺失会促进缺氧和侵袭，但其对ECM-血管组织结构及氧稳态的影响尚不清楚。在本研究中，我们在小鼠cSCC模型中通过遗传性删除Kindlin-1，并结合二维培养、三维球体以及体内肿瘤模型，辅以胶原和血管成像及空间混合效应建模，表明Kindlin-1缺失会使ECM-血管调控发生解耦，从而驱动缺氧和肿瘤进展。 Kindlin-1被删除的肿瘤表现出致密但功能失调的血管网络，其组织至血管距离和分叉间距离均缩短，血管排列一致性增强，并且尽管血管密度增加，缺氧仍持续存在。胶原沉积减少，纤维更为平直，提示基质结构被简化并呈现有利于侵袭的特征。缺氧可上调Vegfa和Angpt1的表达，同时下调Col1a1；而缺氧应答球体实验进一步证实，Kindlin-1缺失细胞具有更严重的缺氧状态和更强的侵袭性。转录组分析显示，ECM降解和血管功能障碍相关通路富集，包括基质重塑和血管通透性相关基因（如Mmp13、Mmp3和Ptgs2）上调，同时胶原相关基因和血管稳态相关基因下调。空间建模进一步显示，胶原-血管耦联受到破坏，且缺氧与血管直径减小相关，这与功能失调性血管生成而非灌注改善相一致。这些变化在早期即已出现，且独立于肿瘤大小，确立了整合素激活受损是连接ECM降解、血管功能障碍和持续缺氧这一侵袭性cSCC核心机制。
Kindlin-1缺失破坏血管和细胞外基质组织，从而在皮肤鳞状细胞癌中维持缺氧 | bioRxiv
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Kindlin-1缺失破坏血管和细胞外基质组织，从而在皮肤鳞状细胞癌中维持缺氧
David Hardman， Giovana Carrasco， Martin Lee， Muhammad Furqan， Romain Enjalbert， Valerie G. Brunton， Miguel O. Bernabeu
doi： https://doi.org/10.64898/2026.06.01.728760
David Hardman 1 爱丁堡大学 Usher 研究所医学信息学中心； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在持有人为作者/资助方，其已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。
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发布于 2026年6月3日。
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David Hardman， Giovana Carrasco， Martin Lee， Muhammad Furqan， Romain Enjalbert， Valerie G. Brunton， Miguel O. Bernabeu
bioRxiv 2026.06.01.728760； doi： https://doi.org/10.64898/2026.06.01.728760
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Kindlin-1缺失破坏血管和细胞外基质组织，从而在皮肤鳞状细胞癌中维持缺氧
David Hardman， Giovana Carrasco， Martin Lee， Muhammad Furqan， Romain Enjalbert， Valerie G. Brunton， Miguel O. Bernabeu
bioRxiv 2026.06.01.728760； doi： https://doi.org/10.64898/2026.06.01.728760
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.01.728760v1?rss=1
🏷️ Kindlin-1缺失 皮肤鳞状细胞癌 缺氧微环境 细胞外基质重塑 血管功能障碍