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Gasdermin蛋白家族是一类成孔蛋白，调控受感染或受病原体相关分子模式（PAMP）刺激的细胞释放促炎性细胞因子白细胞介素-1β（IL-1β）。在感染或损伤过程中，人和小鼠巨噬细胞均可释放IL-1β。小鼠巨噬细胞释放IL-1β与细胞死亡相关，这种细胞死亡通常被称为细胞焦亡（pyroptosis）。发生细胞焦亡的小鼠巨噬细胞会组装一种称为gasdermin D（GSDMD）的释放通道。IL-1β的加工以及该释放通道的形成均依赖于caspase-1。 在本研究中，我们以经细菌内毒素脂多糖（LPS）处理的小鼠骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）为模型，研究了OLT1177对胞内核苷酸结合结构域、富亮氨酸重复序列家族、含pyrin结构域蛋白3（NLRP3）炎性小体的药理学抑制作用。以LPS联合钾离子外流诱导剂尼日利亚菌素（nigericin）刺激BMDMs，可触发NLRP3炎性小体的形成。OLT1177处理使这些BMDMs的细胞死亡降低了42%，并使ASC斑点〔含caspase募集结构域的凋亡相关斑点样蛋白（ASC）-speck〕形成减少约60%。此外，OLT1177以剂量依赖方式抑制了LPS预激BMDMs分泌IL-1β、CCL3和髓过氧化物酶（MPO），以及成孔蛋白GSDMD的形成，提示存在一个由IL-1β释放所调控的恶性循环。 总体而言，我们的研究表明，OLT1177通过抑制caspase-1以及将GSDMD转化为其活性N端片段（GSDMD-N），从而阻止BMDMs释放IL-1β。因此，本研究支持这样一种观点：口服给药的OLT1177可用于预防人体局部及全身性炎症。
Gasdermin蛋白家族是一类成孔蛋白，调控感染或PAMP刺激细胞释放促炎性细胞因子白细胞介素-1β（IL-1β）。在感染或损伤过程中，人和小鼠巨噬细胞均可释放IL-1β。小鼠巨噬细胞释放IL-1β与细胞死亡相关，这种细胞死亡通常被称为细胞焦亡。发生细胞焦亡的小鼠巨噬细胞会组装一种被称为gasdermin D（GSDMD）的外排通道。IL-1β的加工以及该外排通道的形成均依赖于caspase-1。
在本研究中，我们以细菌内毒素脂多糖（LPS）处理的小鼠骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）为模型，研究了OLT1177对细胞内核苷酸结合结构域、富亮氨酸重复序列家族、含pyrin结构域蛋白3（NLRP3）炎症小体的药理学抑制作用。以LPS联合钾外流诱导剂尼日利星刺激BMDMs可触发NLRP3炎症小体的形成。用OLT1177处理这些BMDMs后，细胞死亡被抑制了42%，ASC（含caspase募集结构域的凋亡相关斑点样蛋白）斑点形成被抑制约60%。此外，OLT1177以剂量依赖性方式抑制了LPS预激BMDMs分泌IL-1β、CCL3和髓过氧化物酶（MPO），并抑制了成孔蛋白GSDMD，提示存在一个由IL-1β释放所控制的恶性循环。
总体而言，我们的研究表明，OLT1177通过抑制caspase-1以及将GSDMD转化为其活性N端片段（GSDMD-N）的过程，阻止了BMDMs释放IL-1β。因此，本研究支持这样一种观点：口服给予的OLT1177可用于预防人体局部炎症及全身性炎症。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.31.729061v1?rss=1
🏷️ NLRP3炎性小体 细胞焦亡 Gasdermin D IL-1β释放 巨噬细胞 OLT1177