精氨基琥珀酸合成酶1连接肝脏尿素循环与全身脂质代谢

肝脏尿素循环在肝病和肝细胞癌（HCC）中持续受到抑制，但单个酶的缺失是否会促成疾病的发生与进展仍不清楚。我们利用肝细胞特异性敲除精氨基代琥珀酸合成酶1（ASS1）的小鼠——ASS1是将瓜氨酸和天冬氨酸缩合生成精氨基代琥珀酸的尿素循环酶——研究了ASS1在饮食和致癌物诱导的肝病进展中的作用。 我们发现，肝脏Ass1的完全缺失是致死性的，但高脂饮食可延长其寿命。出人意料的是，肝脏Ass1约85%缺失的动物对饮食诱导的肥胖、肝脂肪变性、纤维化和HCC具有完全保护作用。我们进一步确定，肝脏Ass1缺失可激活外周氧化组织中的脂肪酸氧化，从而导致能量消耗增加并对疾病表型产生保护作用。此外，在肥胖发生后靶向Ass1可促进体重减轻并逆转肝脂肪变性。这些发现表明，肝脏ASS1是全身脂质代谢的新型调控因子，可作为预防肥胖、肝病和HCC的治疗靶点。

肝脏尿素循环在肝病和肝细胞癌（HCC）中持续受到抑制，但单个酶的缺失是否会促进疾病的发生与进展仍不清楚。我们利用肝细胞特异性敲除精氨代琥珀酸合成酶1（ASS1）的小鼠——ASS1是将瓜氨酸与天冬氨酸缩合生成精氨代琥珀酸的尿素循环酶——研究了ASS1在饮食和致癌物诱导的肝病进展中的作用。我们发现，肝脏Ass1的完全缺失是致死性的，但高脂饮食可延长其寿命。出乎意料的是，肝脏Ass1约85%的缺失可使动物完全免受饮食诱导的肥胖、肝脂肪变性、纤维化和HCC的影响。我们进一步确定，肝脏Ass1缺失可激活外周氧化性组织中的脂肪酸氧化，从而提高能量消耗并防止疾病表型的出现。此外，在肥胖发生后靶向Ass1可促进体重下降并逆转肝脂肪变性。这些发现表明，肝脏ASS1是全身脂质代谢的一种新型调控因子，可作为预防肥胖、肝病和HCC的治疗靶点。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.02.729618v1?rss=1

🏷️ ASS1 尿素循环 肝脂质代谢 脂肪酸氧化 肝细胞癌 高脂饮食