人类基因组尺度的代谢与基因表达模型揭示了癌细胞系的资源约束

基因组尺度代谢模型（M-models）通过在营养与能量资源约束下模拟代谢通量，为细胞内代谢提供机制性洞见。然而，这类模型无法解释资源分配的一个重要组成部分，因为它们并未显式考虑酶的合成与维持成本。代谢与基因表达的基因组尺度模型（ME-Models）通过纳入基因表达反应解决了这一问题，但由于真核生物建模所涉及的额外复杂性与挑战，这类模型迄今仅在原核生物中得到开发。在此，我们提出人类ME模型，该模型编码了所有催化代谢反应的酶的转录、翻译、复合体形成与周转反应，并将这些过程耦合起来以约束代谢通量。我们进一步推出了humanME这一Python软件包，用于构建和分析人类ME模型。基于此，我们构建了16种癌细胞系的ME模型。我们发现，资源约束能够改善生长速率预测，并且ME模型的通量预测在生物学上更为合理且更具效率。此外，转录通量能够重现RNA-Seq表达水平，而其中的偏差揭示了可能涉及多个细胞目标的权衡关系。最后，ME模型重现了Warburg效应，即随着生长速率增加，细胞发生向糖酵解的转变，这在一定程度上源于电子传递链的分子机器成本。总体而言，我们表明，ME建模能够在人类细胞中以机制性方式连接基因表达、资源分配与代谢，显著拓展了约束性模型的预测范围。

基因组尺度代谢模型（M-models）通过在营养和能量资源约束下模拟代谢通量，为细胞内代谢提供机制性洞见。然而，这类模型无法解释资源分配中的一个主要组成部分，因为它们并未显式考虑酶的合成与维持成本。代谢与基因表达的基因组尺度模型（ME-Models）通过纳入基因表达反应来解决这一问题，但由于真核生物建模所涉及的额外复杂性与挑战，这类模型此前仅在原核生物中得到开发。在此，我们提出人类ME模型，该模型编码了所有催化代谢反应的酶的转录、翻译、复合体形成及周转反应，并将这些过程耦合起来以约束代谢通量。我们引入了humanME，这是一个用于构建和分析人类ME模型的Python软件包。基于此，我们构建了16个癌症细胞系的ME模型。我们发现，资源约束提高了生长速率预测的准确性，并且ME模型的通量预测在生物学上更为合理且更具效率。此外，转录通量能够重现RNA-Seq表达水平，而其中的偏差揭示了可能涉及多重细胞目标的权衡关系。最后，ME模型重现了Warburg效应，即随着生长速率增加，细胞会发生向糖酵解的代谢转变，这部分归因于电子传递链机制成本的影响。总体而言，我们表明，ME建模能够在机制层面连接人类细胞中的基因表达、资源分配与代谢，显著拓展了基于约束的模型的预测范围。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.30.728988v1?rss=1

🏷️ 基因组尺度模型 代谢与基因表达 癌细胞系 资源约束 Warburg效应 RNA-seq