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背景 尽管缺氧已被公认为驱动胶质母细胞瘤进展的重要因素，但其在 IDH 突变型胶质瘤中的作用仍知之甚少。与存在明显坏死的胶质母细胞瘤不同，IDH 突变型胶质瘤的特征是局灶性缺氧微环境而非显著坏死。在本研究中，我们探讨了缺氧及微环境适应如何塑造这些肿瘤的细胞异质性和转录可塑性。 方法 我们整合了来自 IDH 突变型胶质瘤患者（星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤）的 bulk、单细胞和空间转录组数据集，以表征细胞状态并定位缺氧生态位。为揭示肿瘤微环境效应，我们建立了原代 IDH 突变型胶质瘤细胞与人小胶质细胞及星形胶质细胞的共培养模型，并分别在缺氧和常氧条件下维持培养，随后进行 bulk RNA 测序。 结果 我们鉴定出一种与缺氧相关的星形胶质细胞样（AC-like）程序，该程序定义了一类静息、非增殖的细胞群体，并具有独特的转录因子谱，提示其在 IDH 突变型胶质瘤中具有功能可塑性。这些细胞具有胶质瘤干细胞（GSC）样特征，并处于可发生由静息到激活（Q-to-A）转变的预备状态，而这一转变会推动肿瘤进展。从机制上看，共培养模型显示，小胶质细胞可通过增强 HBEGF/EGFR 旁分泌信号传导促进这一 Q-to-A 转变。空间转录组分析揭示，缺氧生态位与静息 AC-like 细胞共定位，其中激活亚群形成由局部 HBEGF/EGFR 通讯梯度界定的离散生态位。值得注意的是，表现出 EGFR 驱动激活特征升高的肿瘤与更高的组织学分级和更差的患者生存相关，这表明 Q-to-A 转变是恶性进展的关键驱动因素。 结论 缺氧生态位内的 Q-to-A 转变是 IDH 突变型胶质瘤恶性进展的关键驱动因素，它揭示了一种由微环境驱动、促使疾病向更高级别转化的机制，并确定了可用于治疗干预的靶向脆弱性。
背景 尽管缺氧已被公认为胶质母细胞瘤进展的重要驱动因素，但其在IDH突变型胶质瘤中的作用仍知之甚少。与具有明显坏死特征的肿瘤不同，IDH突变型胶质瘤的特征是局灶性缺氧微环境而非显著坏死。在本研究中，我们探讨了缺氧及微环境适应如何塑造这些肿瘤的细胞异质性和转录可塑性。
方法 我们整合了来自IDH突变型胶质瘤患者（星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤）的bulk转录组、单细胞转录组和空间转录组数据集，以表征细胞状态并绘制缺氧生态位的定位。为揭示肿瘤微环境效应，我们建立了原代IDH突变型胶质瘤细胞与人小胶质细胞及星形胶质细胞的共培养模型，在缺氧和常氧条件下维持培养，随后进行bulk RNA测序分析。
结果 我们鉴定出一种与缺氧相关的星形胶质细胞样（AC-like）程序，该程序界定了一类静息、非增殖的细胞群体，并具有独特的转录因子谱，提示其在IDH突变型胶质瘤中具有功能可塑性。这些细胞具有胶质瘤干细胞（GSC）样特征，并处于一种准备发生由静息到激活（Q-to-A）转变的状态，该转变可驱动肿瘤进展。从机制上看，共培养模型显示，小胶质细胞可通过增强HBEGF/EGFR旁分泌信号传导促进这一Q-to-A转变。空间转录组分析揭示，缺氧生态位与静息AC-like细胞共定位，其中激活亚群形成离散的生态位，并由局部HBEGF/EGFR通讯梯度所定义。值得注意的是，表现出较高EGFR驱动激活特征的肿瘤与更高的组织学分级和更差的患者生存相关，这表明Q-to-A转变是恶性进展的关键驱动因素。
结论 缺氧生态位中的Q-to-A转变是IDH突变型胶质瘤恶性进展的关键驱动因素，它揭示了一种由微环境驱动、促使肿瘤向更高级别疾病转变的机制，并识别出可用于治疗干预的靶向脆弱性。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.31.729105v1?rss=1
🏷️ IDH突变型胶质瘤 缺氧微环境 空间转录组 转录可塑性 HBEGF/EGFR信号 肿瘤恶性进展