星形胶质细胞中的 μ-δ 阿片受体异源二聚体介导氯胺酮代谢产物的抗抑郁作用

对以氯胺酮为代表的速效抗抑郁药物的作用靶点和机制进行更深入的理解，对于制定更优的治疗策略以及认识抑郁症仍然不可或缺。除经典的以神经元为中心的NMDAR抑制假说之外，脑内阿片系统和胶质细胞介导的过程也日益被认为参与了氯胺酮的抗抑郁疗效，然而它们的确切贡献仍知之甚少。在此，我们证明了氯胺酮的一种主要代谢产物——(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮（HNK）——可选择性靶向星形胶质细胞上的μ-δ阿片受体异源二聚体（μ-δ-ORs）。通过促进μ-δ-ORs的形成和/或稳定，HNK激活Gs偶联信号通路，提高细胞内cAMP水平，增强星形胶质细胞中CREB磷酸化（p-CREB）水平和Ca2+动力学，并由此恢复抑郁症模型中关键的星形胶质细胞蛋白及其功能。破坏μ-δ-OR的组装或Gs信号传导会在体外和体内均消除HNK介导的抗抑郁反应。总体而言，星形胶质细胞阿片受体异源二聚体对于抗抑郁反应至关重要，而HNK有望作为一种原型化合物，用于靶向多种脑疾病中的星形胶质细胞功能障碍。

对以氯胺酮为代表的速效抗抑郁药物的靶点和作用机制进行更深入的理解，对于制定更优的治疗策略和认识抑郁症仍然不可或缺。除经典的以神经元为中心的NMDAR抑制假说之外，脑内阿片系统和胶质细胞介导的过程也日益被认为参与了氯胺酮的抗抑郁疗效，然而它们的确切贡献仍知之甚少。在此，我们证明了氯胺酮的一种主要代谢产物——(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮（HNK）——可选择性靶向星形胶质细胞上的μ-δ阿片受体异源二聚体（μ-δ-ORs）。通过促进μ-δ-ORs的形成和/或稳定，HNK激活Gs偶联信号通路，提高细胞内cAMP水平，增强星形胶质细胞中CREB磷酸化（p-CREB）水平和Ca2+动态，并由此恢复抑郁模型中关键的星形胶质细胞蛋白及其功能。破坏μ-δ-OR的组装或Gs信号传导会在体外和体内均消除HNK介导的抗抑郁反应。总之，星形胶质细胞阿片受体异源二聚体对于抗抑郁反应至关重要，而HNK有望成为一种原型化合物，用于靶向多种脑部疾病中广泛存在的星形胶质细胞功能障碍。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.31.727553v1?rss=1

🏷️ 星形胶质细胞 氯胺酮代谢产物 阿片受体异源二聚体 抗抑郁机制 Gs-cAMP-CREB信号 钙动力学