精神分裂症前脑类器官中蛋白质状态失调及性别特异性的神经发育特征

精神分裂症具有高度遗传性，然而，将遗传风险与人类脑发育异常联系起来的分子机制仍知之甚少。为了解决这一问题，我们从17名特发性精神分裂症个体和17名年龄及性别匹配的对照个体中生成了背侧前脑类器官，并在多个分子层面上对其进行了分析，包括单核转录组学、定量蛋白质组学、代谢组学以及深度翻译后修饰（PTM）分析。 这些类器官可重复地模拟早期皮层发育，并且在精神分裂症组与对照组之间显示出总体上相似的细胞组成。令人惊讶的是，转录组差异相对有限，其中最显著的细胞类型特异性变化出现在Cajal-Retzius神经元中。相比之下，蛋白质组学，尤其是PTM水平的分析，揭示了广泛的分子紊乱，影响了与神经元迁移、神经突发育、突触功能、蛋白激酶信号传导、细胞外基质组织以及脂质代谢相关的通路。许多最早出现的疾病相关变化发生在蛋白磷酸化水平，这与神经元成熟和神经突动态异常相一致。 在较晚的发育阶段，精神分裂症类器官表现出突触蛋白丰度降低、突触斑点减少，以及维甲酸和YAP1信号传导失调的证据。值得注意的是，大多数疾病相关改变的发生独立于转录本或蛋白丰度的变化，这表明精神分裂症生物学的关键方面编码于蛋白状态而非表达水平。这些发现确定了蛋白状态的性别特异性失调是精神分裂症的重要分子特征，并表明多层次蛋白质组学方法对于揭示仅靠转录组学无法发现的疾病机制具有重要价值。

精神分裂症具有高度遗传性，然而，将遗传风险与人类脑发育异常联系起来的分子机制仍然知之甚少。为了解决这一问题，我们从17名特发性精神分裂症患者和17名年龄及性别匹配的对照个体中构建了背侧前脑类器官，并在多个分子层面进行了谱系分析，包括单核转录组学、定量蛋白质组学、代谢组学以及深度翻译后修饰（PTM）分析。这些类器官能够稳定重现早期皮层发育过程，并且精神分裂症组与对照组之间的细胞组成总体上相似。令人惊讶的是，转录组差异相对有限，其中最显著的细胞类型特异性变化出现在Cajal-Retzius神经元中。相比之下，蛋白质组学，尤其是PTM层面的分析揭示了广泛的分子紊乱，影响了与神经元迁移、神经突发育、突触功能、蛋白激酶信号传导、细胞外基质组织以及脂质代谢相关的通路。许多最早出现的疾病相关变化发生在蛋白磷酸化层面，这与神经元成熟及神经突动态改变相一致。在较晚的发育阶段，精神分裂症类器官表现出突触蛋白丰度降低、突触斑点减少，以及视黄酸和YAP1信号传导失调的证据。值得注意的是，大多数疾病相关改变的发生独立于转录本或蛋白丰度的变化，这表明精神分裂症生物学的关键方面编码于蛋白状态而非表达水平之中。这些发现表明，蛋白状态的性别特异性失调是精神分裂症的重要分子特征，并证明了多层次蛋白质组学方法在揭示仅靠转录组学无法发现的疾病机制方面的价值。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.01.729221v1?rss=1

🏷️ 精神分裂症 前脑类器官 蛋白质组学 翻译后修饰 神经发育 性别特异性