- 3 次围观
精神分裂症（SCZ）是一种严重且致残性的神经发育障碍，对日常生活具有终身影响。突触功能的紊乱在其复杂且尚未被充分理解的病因学和病理机制中发挥关键作用。在本研究中，我们考察了来自SCZ个体的神经类器官中突触的分子组成，以及其自发性和刺激诱导的功能特性。我们利用来源于3名SCZ个体和3名健康对照者的诱导多能干细胞（iPSCs）构建了气-液界面前脑类器官（ALI-FOs）。在第170天时，对突触体进行富集，并采用数据非依赖采集质谱法分析其蛋白质组，同时在急性KCl诱导去极化前后开展TMT标记的磷酸化蛋白质组学分析。与此同时，我们表征了周围细胞环境的PTM组，包括磷酸化、具有游离和可逆修饰半胱氨酸的肽段，以及唾液酸化N-连接糖肽。采用钙成像评估谷氨酸能和GABA能的功能活动，以捕捉自发性神经元信号传导。 两组条件均表现出成熟的突触结构，而生长锥仅见于SCZ来源的ALI-FOs，提示持续性或延迟性的突触发生。对突触体制备物的蛋白质组学分析显示，SCZ组与对照组之间有358种差异调控蛋白，以及125种磷酸化发生改变的磷蛋白，这些变化聚类为三大类别：（1）突触发生与突触信号传导；（2）细胞骨架与细胞连接；（3）生长锥动力学与神经突起生长。对周围细胞环境中PTMs的分析揭示了526种蛋白中的关键调控机制发生改变，支持了所观察到的突触异常。值得注意的是，与对照相比，Wnt信号通路的组成成分在SCZ来源的ALI-FOs中，无论在突触体制备物还是PTM组中，均持续表现出失调。去极化诱导的磷酸化信号传导显示出SCZ特异性的应答，并富集于突触囊泡转运相关通路。总体而言，这些发现为SCZ早期突触改变提供了新的见解，强调其变化不仅体现在蛋白质组成上，更体现在支撑突触信号传导的蛋白质调控机制上。
精神分裂症（SCZ）是一种严重且致残性的神经发育障碍，对日常生活具有终身性的影响。突触功能的紊乱在其复杂且尚未充分阐明的病因学和病理机制中发挥关键作用。在本研究中，我们考察了SCZ个体来源神经类器官中突触的分子组成，以及其自发性和刺激诱导的功能特性。
我们利用来源于3名SCZ个体和3名健康对照的诱导多能干细胞（iPSCs）生成了气-液界面前脑类器官（ALI-FOs）。在第170天时，富集突触体并采用数据非依赖采集质谱法对其蛋白质组进行分析，同时在急性KCl诱导去极化处理前后，结合TMT标记的磷酸化蛋白质组学进行检测。与此同时，我们还表征了周围细胞环境的PTM组，包括磷酸化、含有游离及可逆修饰半胱氨酸的肽段，以及唾液酸化N-连接糖肽。采用钙成像评估谷氨酸能和GABA能功能活动，以捕捉自发性神经元信号传导。
两种条件均表现出成熟的突触结构，而生长锥仅见于SCZ来源的ALI-FOs，提示其存在持续性或延迟性的突触发生。对突触体样品的蛋白质组学分析显示，SCZ组与对照组之间有358种差异调控蛋白，以及125种磷酸化发生改变的磷蛋白，这些分子聚类为三大类别：（1）突触发生与突触信号传导；（2）细胞骨架与细胞连接；（3）生长锥动态与神经突起生长。对周围细胞环境中PTMs的分析显示，526种蛋白中的关键调控机制发生了变化，支持了所观察到的突触改变。
值得注意的是，与对照相比，Wnt信号通路的组成成分在SCZ来源ALI-FOs的突触体样品和PTM组中均持续表现出失调。去极化诱导的磷酸化信号传导揭示了SCZ特异性的反应，该反应富集于突触囊泡运输通路。总体而言，这些发现为SCZ早期突触改变提供了新的见解，突出表明其变化不仅体现在蛋白质组成上，更体现在支撑突触信号传导的蛋白质调控机制上。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.01.729183v1?rss=1
🏷️ 精神分裂症 前脑类器官 突触功能缺陷 蛋白质组学 磷酸化修饰 Wnt信号通路