EZH2丝氨酸21位磷酸化抑制紧致态PRC2激活及H3K27me3传播

多梳抑制复合物2（PRC2）通过依赖EED的变构激活传播H3K27me3，然而细胞如何调节这一正反馈反应的强度仍知之甚少。在此，我们鉴定出EZH2丝氨酸21位点的磷酸化是一种减弱PRC2变构响应性的翻译后机制。既往结构研究已表明，结合激活因子的PRC2可采取紧凑和延展两种活性构象。通过对野生型和磷酸化缺失型EZH2 S21A PRC2复合物进行冷冻电镜分类，我们发现，磷酸化缺失型EZH2 S21A替换改变了颗粒在这些预存状态之间的分布，使PRC2由以延展构象为主转变为富集于紧凑的、经变构激活的构象。与这一结构转变一致，EZH2 S21A提高了PRC2的基础活性，降低了H3K27me3依赖性刺激的EC50，并加速了H3K27me3在肽和核小体底物上的积累。破坏EED-EZH2界面会抑制S21A的活性增强表型，这表明S21位点磷酸化通过限制有效的EED-EZH2变构偶联来约束PRC2。在间充质干细胞中，这种依赖磷酸化的约束丧失会扩展H3K27me3结构域，降低经典PRC1在高占据率Polycomb靶位点的富集，错误调控谱系相关的转录程序，并损害分化能力。这些发现表明，EZH2 S21磷酸化是一种分子流变调节器，能够限制处于紧凑状态的PRC2激活，约束H3K27me3扩散，并维持依赖Polycomb的发育能力。

多梳抑制复合体2（Polycomb Repressive Complex 2，PRC2）通过依赖EED的变构激活传播H3K27me3，然而细胞如何调节这种正反馈响应的幅度仍知之甚少。在此，我们鉴定出EZH2丝氨酸21位点的磷酸化是一种可减弱PRC2变构响应性的翻译后机制。既往结构研究已表明，结合激活因子的PRC2可采取紧凑型和延展型两种活性构象。通过对野生型和无磷酸化型EZH2 S21A PRC2复合物进行冷冻电镜分类，我们发现，无磷酸化型EZH2 S21A替换改变了颗粒在这些预存状态中的分布，使PRC2由以延展构象为主转变为富集紧凑型、即处于变构激活状态的构象。与这一结构转变一致，EZH2 S21A提高了PRC2的基础活性，降低了H3K27me3依赖性刺激的EC50，并加速了H3K27me3在肽和核小体底物上的积累。破坏EED-EZH2界面可抑制S21A所致的活性增强表型，表明S21位点磷酸化通过限制有效的EED-EZH2变构耦联来约束PRC2。在间充质干细胞中，这种依赖磷酸化的约束丧失会扩大H3K27me3结构域，降低经典PRC1在高占据率Polycomb靶位点的富集，误调控谱系相关转录程序，并损害分化能力。这些发现表明，EZH2 S21磷酸化是一种分子变阻器，可限制处于紧凑状态的PRC2激活，约束H3K27me3扩散，并维持依赖Polycomb的发育能力。

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🏷️ PRC2复合物 EZH2磷酸化 H3K27me3传播 表观遗传调控 冷冻电镜 干细胞分化