肿瘤基因组中的趋同进化靶向功能结构域

肿瘤演化受到选择压力的塑造，这些压力在遗传背景各异的癌症中反复偏向于相似的功能结局。尽管癌症中的趋同演化已在基因层面得到研究，本研究进一步考察了作用于更小功能单元——蛋白质结构域——上的选择。利用来自癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas, TCGA）的9,500余例原发肿瘤外显子组数据，我们量化了按蛋白质结构域聚合的错义突变和截断突变所承受的选择强度。该分析鉴定出818个在不同肿瘤类型中处于显著正向选择之下的结构域。 值得注意的是，这些结构域中约有一半属于采用传统以基因为中心的方法难以归因的基因，因为这类基因存在较低的突变复发率，或其突变位于功能关键区域之外。我们依据进化上的久远程度对受正向选择的结构域进行了分类。最古老的结构域可追溯至真核生物出现之前，参与核心细胞过程（如DNA错配修复和代谢），并且倾向于积累数量最多的突变。大多数受正向选择的结构域起源于早期真核生物，富集于调控控制和细胞组织相关功能；而后生动物特异性结构域则主要与信号传导和细胞间通讯相关。这些结果表明，癌症倾向于利用深度保守的生物学机制，其中调控复杂性驱动肿瘤适应，而较近时期的进化创新则相对脆弱且可有可无。 总体而言，这些发现确立了一个以结构域为中心的框架，用于理解疾病机制并制定治疗策略。通过聚焦于共享的功能结构域，该框架能够识别功能上趋同的治疗靶点，并为解释耐药性、肿瘤复发和疾病再燃提供新的视角。

liliu{at}asu.edu

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肿瘤进化受到选择压力的塑造，这些选择压力在遗传背景各异的癌症中反复偏向相似的功能结局。尽管癌症中的趋同进化已在基因层面得到研究，持有人为作者/资助方，其已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。 本文依据 CC-BY-NC 4.0 国际许可协议 公开提供。

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发表于 2026年6月3日。 下载 PDF

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《肿瘤基因组中的趋同进化以功能结构域为靶标》

Hai Chen ， Li Liu

bioRxiv 2026.05.31.729131； doi： https://doi.org/10.64898/2026.05.31.729131

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《肿瘤基因组中的趋同进化以功能结构域为靶标》

Hai Chen ， Li Liu

bioRxiv 2026.05.31.729131； doi： https://doi.org/10.64898/2026.05.31.729131

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.31.729131v1?rss=1

🏷️ 肿瘤基因组 趋同进化 蛋白质结构域 正向选择 TCGA 癌症演化