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不良结局通路（adverse outcome pathways, AOPs）描述了在初始分子触发事件（molecular initiating event, MIE）、具有因果关联的关键事件（key events, KEs）以及不良结局（adverse outcome, AO）之间，由应激因子非特异性的事件序列所构成的关系。AOPs 旨在作为一种新方法学，用于辅助化学品毒性测试。然而，常用的 AOP 构建方法依赖人工整理，劳动强度大。因此，目前可用的 AOP 数量仍然相对较少，而大量毒性作用机制及可能的不良结局仍未得到描述。因此，亟需系统性和高通量的方法来预测新的 AOPs。本文以杀虫剂和帕金森病为概念验证对象，开发并实施了一种基于数据整合的框架，用于生成新的候选 AOPs。我们整合并以统计学方法关联了彼此割裂的数据库（如 Comparative Toxicogenomics Database、Human Protein Atlas 和 Gene Ontology），从而构建了 MIE - KE（细胞水平）- KE（组织水平）- AO 候选 AOPs。通过这一系统化过程，我们生成了 562,117 条候选 AOPs，随后采用证据权重（weight of evidence, WoE）方法对其进行评分，并优先筛选出 12,756 条 WoE >0.5 的 AOPs。通过对 100 条优先级较高的 AOPs 进行随机抽样分析，我们发现其中 70% 具有外部文献支持其生物学合理性，而仅有 15% 表现为可明确识别的、缺乏合理性的关联。这些优先筛选出的 AOPs 描述了与多种毒性机制相关的过程，例如 MAPK、PTEN 和 FGFR 信号通路，其中“MAPK1 磷酸化增加”是最常见的 MIE。我们提出的 AOP 生成方法能够产出结构一致的 AOPs，并可补充现有及新兴的构建方法，从而扩展不同应激因子和结局条件下的 AOP 覆盖范围。
不良结局通路（adverse outcome pathways, AOPs）描述了从初始分子触发事件（molecular initiating event, MIE）、因果关联的关键事件（key events, KEs）到不良结局（adverse outcome, AO）之间的一系列与应激源非特异性的事件。AOPs 旨在作为一种新方法学，用于辅助化学毒性测试。然而，常用的 AOP 开发方法依赖人工整理，劳动强度大。因此，目前可用的 AOP 数量仍然相对较少，而大量毒性作用机制及可能的不良结局仍未得到描述。因此，亟需采用系统化和高通量的方法来预测新的 AOP。
在此，我们开发并实施了一个基于数据整合的框架，以杀虫剂和帕金森病为概念验证对象，生成新的候选 AOP。我们整合了相互脱节的数据库（如 Comparative Toxicogenomics Database、Human Protein Atlas 和 Gene Ontology），并对其进行统计关联，从而构建了 MIE - KE（细胞水平）- KE（组织水平）- AO 候选 AOP。通过这一系统化过程，我们生成了 562,117 条候选 AOP，随后采用证据权重（weight of evidence, WoE）方法对其进行评分，并优先筛选出 12,756 条 WoE > 0.5 的 AOP。通过对 100 条优先 AOP 进行随机抽样，我们发现其中 70% 具有外部文献支持其生物学合理性，而仅有 15% 表现为可明确识别的缺乏合理性的关联。优先筛选出的 AOP 描述了多种与毒性相关的作用机制，例如 MAPK、PTEN 和 FGFR 信号通路，其中“MAPK1 磷酸化增加”是最常见的 MIE。我们所提出的 AOP 生成方法能够产出结构一致的 AOP，并可与现有及新兴的开发方法相互补充，从而拓展不同应激源和结局下的 AOP 覆盖范围。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.31.728726v1?rss=1
🏷️ 不良结局通路 毒理学 高通量计算 数据整合 帕金森病 杀虫剂