单ADP-核糖基化通过癌细胞内在及外在机制驱动免疫抑制和治疗交叉耐药

单ADP-核糖基化（MARylation）正逐渐显现为抗肿瘤免疫和免疫抑制性肿瘤微环境（TME）的重要调控因子。我们此前的研究表明，PARP11作为促进MARylation的多种酶之一，能够调控肿瘤内细胞毒性T淋巴细胞（CTL）和调节性T细胞（Treg）的活性。在本研究中，我们证实腺苷、肾上腺素或胰高血糖素样肽-1（GLP1）等刺激可在癌细胞中诱导PARP11表达。癌细胞中PARP11的上调导致PARP11介导的MHC-I单ADP-核糖基化、泛素化及其通过自噬-溶酶体途径的加速降解。PARP11的诱导使癌细胞免受特异性CTL的杀伤，并促进肿瘤生长和进展。PARP11的基因消除减弱了MHC-I的单ADP-核糖基化、泛素化及其与自噬受体的相互作用。对胰腺导管腺癌（PDAC）细胞进行PARP11药理学抑制可恢复其MHC-I水平，增强其对CTL杀伤的敏感性，抑制肿瘤生长，并阻止其对化疗的初始耐药以及对RAS抑制剂靶向治疗的获得性耐药。此外，在接受免疫检查点抑制剂（ICB）治疗的小鼠黑色素瘤模型中，抑制PARP11可防止超进展性疾病的发生，这表明PARP11是肿瘤中免疫抑制的一个主要且具有治疗可干预性的驱动因素。

单ADP-核糖基化（MARylation）正逐渐成为抗癌免疫和免疫抑制性肿瘤微环境（TME）的重要调控因子。我们先前的研究表明，PARP11作为促进MARylation的多种酶之一，能够调控肿瘤内细胞毒性T淋巴细胞（CTL）和调节性T细胞（Treg）的活性。在本研究中，我们证明腺苷、肾上腺素或胰高血糖素样肽-1（GLP1）等刺激可诱导癌细胞中PARP11的表达。癌细胞中PARP11的上调导致PARP11介导的MHC-I单ADP-核糖基化、泛素化及其通过自噬-溶酶体途径加速降解。PARP11的诱导使癌细胞免受特异性CTL的杀伤，并促进肿瘤生长和进展。PARP11的基因敲除减弱了MHC-I的单ADP-核糖基化、泛素化及其与自噬受体的相互作用。对胰腺导管腺癌（PDAC）细胞进行PARP11的药理学抑制可恢复其MHC-I水平，增强其对CTL杀伤的敏感性，抑制肿瘤生长，并阻止其对化疗的初始耐药以及对RAS抑制剂靶向治疗的获得性耐药。此外，在接受免疫检查点抑制剂（ICB）治疗的小鼠黑色素瘤模型中，抑制PARP11可防止超进展性疾病，提示PARP11是肿瘤免疫抑制中具有重要治疗干预价值的关键驱动因素。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.01.729331v1?rss=1

🏷️ 单ADP-核糖基化 PARP11 肿瘤免疫抑制 MHC-I降解 治疗耐药 肿瘤微环境