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全基因组关联研究已鉴定出数千个与免疫相关疾病相关的变异，然而其中大多数位于非编码区域，从而增加了机制解释的复杂性。调控性数量性状位点（QTL），如表达数量性状位点（eQTL）和染色质可及性数量性状位点（caQTL），为这些疾病相关遗传变异的优先级排序与解释提供了一个强有力的框架。将二者联合分析时，可为疾病基础调控架构提供更深入的见解。 我们生成了同细胞、单细胞多组学数据，整合了转录组和染色质可及性信息，数据来源于264名个体采集的563,100个匹配的外周血单个核细胞，这些细胞处于未刺激状态或经白色念珠菌（C. albicans，CA）刺激24小时。我们在六种主要免疫细胞类型中同时绘制了顺式eQTL和caQTL图谱，鉴定出1,571个eGenes和28,862个caPeaks，其中分别有41%和11%表现出刺激依赖性效应。 最后，为了解析这些QTL效应背后的调控机制，我们采用了两种互补策略：1）将caQTL与eQTL进行重叠分析；2）应用SCENIC+鉴定调控三元组，该三元组包含一个转录因子、其可能结合的染色质区域以及其因此可能调控的候选靶基因。通过第一种方法，我们鉴定出1,861个双重作用QTL。这些双重QTL相较于单一模态QTL，对免疫相关疾病关联显示出高1.9倍的富集，凸显了其对疾病解释的相关性。通过第二种方法，我们发现了62,932个调控三元组，其中1.7%处于遗传控制之下。进一步利用SCENIC+推导的转录因子活性测量，我们得以研究遗传变异如何重塑转录因子对基因表达的调控，最终塑造个体间疾病风险差异。 总体而言，我们基于网络的方法为疾病中受到扰动的细胞情境和基因程序提供了新的见解，为治疗靶点的优先级排序以及疾病预防策略的制定奠定了基础。
全基因组关联研究已鉴定出数千个与免疫相关疾病相关的变异，然而其中大多数位于非编码区域，增加了机制性解释的难度。调控性数量性状位点（QTL），如表达数量性状位点（eQTL）和染色质可及性数量性状位点（caQTL），为这些疾病相关遗传变异的优先级排序与解释提供了强有力的框架。当联合分析时，它们能够为疾病潜在调控结构提供更深入的见解。我们生成了同细胞单细胞多组学数据，整合了转录组和染色质可及性信息，数据来源于264名个体的563,100个匹配的外周血单个核细胞，这些细胞处于未刺激状态或经白色念珠菌（C. albicans，CA）刺激24小时。在六种主要免疫细胞类型中，我们同时绘制了顺式eQTL和caQTL图谱，鉴定出1,571个eGene和28,862个caPeak，其中分别有41%和11%表现出刺激依赖性效应。
最后，为了解析这些QTL效应背后的调控机制，我们采用了两种互补策略：1）将caQTL与eQTL进行重叠分析；2）应用SCENIC+识别调控三联体，其中包含转录因子、其可能结合的染色质区域以及其可能调控的候选靶基因。通过第一种方法，我们鉴定出1,861个双重作用QTL。这些双QTL相比单模态QTL表现出高1.9倍的免疫相关疾病关联富集，突显了其在疾病解释中的重要性。通过第二种方法，我们发现了62,932个调控三联体，其中1.7%受到遗传调控。进一步结合SCENIC+推导的转录因子活性测量，我们得以研究遗传变异如何重塑转录因子对基因表达的调控，最终塑造个体间疾病风险差异。总体而言，我们基于网络的方法为疾病中受扰动的细胞环境和基因程序提供了新的见解，并为治疗靶点的优先级排序及疾病预防策略的制定奠定了基础。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.01.729215v1?rss=1
🏷️ 单细胞多组学 eQTL caQTL 免疫细胞 遗传变异 疾病易感性