利奈唑胺作为JAK2V617F突变的选择性抑制剂发挥作用|||北京沫之东生物技术有限公司

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JAK2V617F（JAK2VF）驱动突变存在于95%的真性红细胞增多症（PV）患者中，而PV是一种进行性骨髓增殖性肿瘤。当前治疗虽可抑制过度造血，但缺乏针对JAK2VF细胞的特异性，无法清除突变干/祖细胞，并最终导致耐药性。我们发现，FDA批准的抗生素利奈唑胺（linezolid，LZD）可在多种模型系统中改善PV表型。LZD抑制携带JAK2VF的人红白血病细胞的细胞增殖和STAT5信号传导，改变细胞周期，并增加其凋亡，但在野生型急性白血病细胞中未见此效应。计算模型显示，LZD可特异性地与突变型JAK2VF相互作用，而不与野生型JAK2蛋白结合。我们进一步表明，在能够真实重现人类PV的JAK2VF小鼠中，LZD通过选择性靶向JAK2VF干细胞来减轻疾病负担，从而使脾脏大小和血细胞计数恢复正常。LZD还抑制了患者来源外周血单个核细胞的造血集落形成，且更原始的祖细胞是其优先靶点。重要的是，LZD选择性减少了JAK2VF+集落数量，而不影响野生型JAK2集落。总之，这些数据为评估LZD样分子作为治疗PV及其他骨髓增殖性肿瘤的有效疗法奠定了坚实基础。

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JAK2V617F（JAK2VF）驱动突变存在于95%的真性红细胞增多症（PV）患者中，PV是一种进行性的骨髓增殖性肿瘤。当前治疗能够抑制过度造血，但缺乏针对JAK2VF细胞的特异性，无法清除突变干/祖细胞，并最终导致耐药。我们发现，FDA批准的抗生素利奈唑胺（LZD）可在多种模型系统中改善PV表型。LZD抑制携带JAK2VF的人红白血病细胞的细胞增殖和STAT5信号传导，改变细胞周期，并增加其凋亡，但对野生型急性白血病细胞无此作用。计算建模表明，LZD可特异性地与突变型JAK2VF相互作用，而不与野生型JAK2蛋白相互作用。我们进一步证明，在能够忠实重现人类PV的JAK2VF小鼠中，LZD通过选择性靶向JAK2VF干细胞来减轻疾病负担，从而使脾脏大小和血细胞计数恢复正常。LZD还抑制了患者来源外周血单个核细胞的造血集落形成，其中更原始的祖细胞是其优先靶标。重要的是，LZD选择性降低了JAK2VF+集落数量，而不影响野生型JAK2集落。总之，这些数据为评估LZD样分子作为治疗PV及其他骨髓增殖性肿瘤的有效疗法奠定了坚实基础。

利益冲突声明

已声明资助信息

NIH

K01DK131401

P01CA108671

R01AG074092

R01AG071870

U01AG073148

U19AG060917

版权

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发布于2026年6月3日。

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