单细胞电生理学揭示维拉帕米对细菌膜能量学的破坏

维拉帕米是一种临床使用的钙通道阻滞剂，能够增强多种抗结核抗生素的活性，但其作用机制及其对细菌的生理效应仍未得到明确解析。一个核心争议在于，维拉帕米是否主要通过抑制外排泵发挥作用，还是通过破坏膜能量状态起作用。在本文中，我们采用大肠杆菌作为模型系统，以高时间分辨率定量表征维拉帕米诱导的单细胞和群体水平生理响应。对单个鞭毛马达旋转速度的实时测量——这是质子驱动力（PMF）的单细胞替代指标——揭示了细胞对维拉帕米反应的异质性：经处理的细胞表现为剂量依赖性的PMF逐渐降低，或PMF的快速崩溃。尽管外膜外排通道TolC的缺失增强了维拉帕米对生长的抑制作用，但并未改变单细胞水平观察到的PMF快速扰动，这表明外排作用影响长期易感性，而非初始PMF扰动。对群体水平运动性、pH值和膜完整性的独立检测表明，维拉帕米可能选择性耗散PMF的电成分，同时使胞内pH基本保持不变。一个最简电路模型能够同时刻画稳态和动态行为。综上，这些发现表明，维拉帕米通过一种区别于经典质子载体的机制，快速且可逆地扰动细菌膜能量状态，这有助于调和关于其活性的相互矛盾的解释，并阐明膜效应在抗生素增效过程中如何与外排抑制相互作用。

维拉帕米是一种临床使用的钙通道阻滞剂，能够增强多种抗结核抗生素的活性，但其作用机制及其对细菌的生理效应仍未得到明确解析。一个核心争议在于，维拉帕米是否主要通过抑制外排泵发挥作用，还是通过破坏膜能量学过程起作用。在此，我们以大肠杆菌作为模型系统，以高时间分辨率定量分析维拉帕米在单细胞和群体水平上引发的生理响应。对单个鞭毛马达旋转速度的实时测量——这一指标可作为单细胞水平质子驱动力（PMF）的替代表征——揭示了细胞对维拉帕米的异质性响应：经处理的细胞表现为两种情况之一，即PMF随剂量增加而逐渐下降，或PMF迅速崩溃。尽管外膜外排通道TolC的缺失会增强维拉帕米对生长的抑制作用，但并不会改变在单细胞水平观察到的PMF快速扰动现象，这表明外排作用影响的是长期敏感性，而非初始PMF扰动。对群体水平运动性、pH值和膜完整性的独立检测表明，维拉帕米可能选择性耗散PMF的电组分，同时使胞内pH基本保持不变。一个最简电路模型能够同时刻画其稳态和动态行为。综上，这些发现表明，维拉帕米能够通过一种不同于经典质子载体的机制，快速且可逆地扰动细菌膜能量学过程，这有助于调和关于其活性的相互矛盾解释，并阐明膜效应在抗生素增效过程中如何与外排抑制相互作用。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.31.729094v1?rss=1

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