受高密度脂蛋白启发的脂质纳米颗粒用于向大脑系统性递送RNA

核酸向中枢神经系统（CNS）的全身递送仍然从根本上受限于血脑屏障（BBB）以及细胞类型特异性的缺乏。受能够天然穿越BBB的内源性高密度脂蛋白（HDL）启发，我们构建了一个由112种HDL启发型脂质纳米颗粒（HLNP）组成的文库，以有目的地调控蛋白冠组成，并引导纳米颗粒跨越BBB的转运过程。高通量体内筛选鉴定出具有显著脑部蓄积能力并在不同神经细胞群体中表现出优先富集的HLNP。定量蛋白质组学分析表明，载脂蛋白A-I/载脂蛋白E以及玻连蛋白/载脂蛋白E比值升高与BBB转运增强相关。我们进一步证明，递送PTEN siRNA的神经元靶向HLNP在小鼠创伤性脑损伤模型中可促进功能恢复并减轻病灶，而携带白细胞介素-10 mRNA的微胶质细胞靶向HLNP则能强效抑制神经炎症。综上，这些研究结果确立了HLNP作为一种多功能RNA递送平台的地位，该平台利用蛋白冠编程实现增强的脑部递送和细胞类型选择性靶向。

核酸向中枢神经系统（CNS）的全身递送仍然从根本上受限于血脑屏障（BBB）以及细胞类型特异性的缺乏。受能够自然穿越BBB的内源性高密度脂蛋白（HDL）的启发，我们构建了一个由112种HDL启发型脂质纳米颗粒（HLNP）组成的文库，以有目的地编程蛋白冠组成，并引导纳米颗粒跨越BBB的转运。

高通量体内筛选鉴定出具有显著脑内蓄积能力并优先富集于不同神经细胞群体中的HLNP。定量蛋白质组学分析表明，载脂蛋白A-I/载脂蛋白E和玻连蛋白/载脂蛋白E比值升高与BBB转运增强相关。我们进一步证明，递送PTEN siRNA的神经元靶向HLNP在小鼠创伤性脑损伤模型中可促进功能恢复并减轻病灶，而携带白细胞介素-10 mRNA的小胶质细胞靶向HLNP则可强效抑制神经炎症。

综上，这些发现确立了HLNP作为一种多用途RNA递送平台的地位，该平台利用蛋白冠编程实现增强的脑部递送和细胞类型选择性靶向。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.29.728695v1?rss=1

🏷️ 脂质纳米颗粒 血脑屏障 RNA递送 蛋白冠 脑靶向 神经炎症