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视神经压砸伤（ONC）后的继发性退变部分由线粒体功能障碍和小胶质细胞激活所驱动。受冬眠现象的启发——在冬眠中，琥珀酸氧化的降低可限制活性氧（ROS）的产生——我们检验了对该通路进行药理学抑制是否能够赋予神经保护作用。通过体内ONC模型和体外小胶质细胞实验，我们评估了琥珀酸脱氢酶抑制剂二甲基丙二酸酯（DMM）以及可透细胞的琥珀酸类似物（succinate-NV）的作用。 succinate-NV增加了促炎性细胞因子（IL-1{beta}）的表达，并降低了抗炎性IL-10，而不可透细胞的琥珀酸则无此效应，这表明细胞内琥珀酸能够驱动小胶质细胞激活。在冬眠动物中，succinate-NV破坏了神经保护作用，并在视神经损伤后降低了视网膜神经节细胞（RGC）的存活。尽管DMM部分降低了某些炎症性细胞因子，但其未能使IL-1{beta}或IL-10恢复正常，并抑制了小胶质细胞吞噬作用，同时表现出细胞毒性效应。在体内，DMM处理动物在损伤后7天于压砸部位显示IBA1小胶质细胞减少，但CD68激活增加，且DAPI细胞积聚增多。RGC胞体仍然存在，但呈Caspase3+，与清除受损相一致。病灶边界处星形胶质细胞反应性增强，而病灶部位GFAP减少且呈碎裂状态，提示局部星形胶质细胞丢失。 总之，这些研究结果表明，单独抑制琥珀酸氧化不足以实现神经保护，并强调需要协调的代谢与免疫调控，而这种调控无法通过单一通路的药理学干预实现。
视神经挤压伤（optic nerve crush, ONC）后的继发性退变部分由线粒体功能障碍和小胶质细胞活化所驱动。受冬眠现象启发——在冬眠中，琥珀酸氧化降低可限制活性氧（reactive oxygen species, ROS）的产生——我们检验了对该通路进行药理学抑制是否能够赋予神经保护作用。通过采用体内ONC模型和体外小胶质细胞实验，我们评估了二甲基丙二酸酯（dimethyl malonate, DMM，琥珀酸脱氢酶抑制剂）以及一种细胞可渗透性琥珀酸类似物（succinate-NV）的作用。Succinate-NV增加了促炎性细胞因子（IL-1β）的表达，并降低了抗炎性IL-10，而不可渗透性琥珀酸则无此效应，这表明细胞内琥珀酸能够驱动小胶质细胞活化。在冬眠动物中，succinate-NV破坏了神经保护效应，并在视神经损伤后降低了视网膜神经节细胞（retinal ganglion cell, RGC）的存活。
尽管DMM可部分降低某些炎性细胞因子，但其未能使IL-1β或IL-10恢复正常，并抑制了小胶质细胞吞噬作用，同时表现出细胞毒性效应。在体内，DMM处理动物在损伤后第7天于挤压部位显示IBA1阳性小胶质细胞减少，但CD68活化增强，并伴有DAPI阳性细胞聚集。RGC胞体仍然存在，但呈Caspase3阳性，这与清除受损相一致。病灶边界处星形胶质细胞反应性增强，而病灶部位GFAP减少且发生断裂则提示局灶性星形胶质细胞丢失。总体而言，这些发现表明，单独抑制琥珀酸氧化不足以提供神经保护，并强调需要代谢与免疫调控的协调配合，而这种协调无法通过针对单一通路的药理学干预来实现。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.29.724314v1?rss=1
🏷️ 视神经压砸伤 小胶质细胞 琥珀酸代谢 吞噬清除 神经保护 线粒体功能障碍