基于物理指导的内在无序蛋白质设计

内在无序蛋白区域（intrinsically disordered protein regions, IDPs）广泛存在于整个生命树中，其特征在于缺乏稳定的三维折叠，并通过庞大的构象集合来编码功能。这种可塑性使得IDP的理性设计具有挑战性。近年来，基于物理的方法不断涌现，能够捕捉序列组成、电荷排布以及分子相互作用等不同方面，并已成为预测由构象集合决定性质的有力工具。在此，我们提出了一个用于蛋白质组尺度从头设计IDP的机器学习框架，其核心是对基于物理的模型进行理性反演。 首先，我们对IDP进行编程，使其能够以可调控的方式感知并响应多种生物物理线索，并表明IDP的构象集合能够直接编码复杂的信号处理功能，包括阈值检测、带通滤波以及布尔型多输入逻辑。随后，我们构建了多组分IDP混合体系，并赋予其定制化的涌现凝聚体性质，包括分层结构与相数、组成特异性，以及由RNA依赖的结构与组成重塑。最后，我们证明了所设计的IDP能够在活细胞中选择性地分配进入生物凝聚体或从中耗减。 总体而言，我们的框架确立了一种灵活且可扩展的策略，用于设计动态生物分子中由构象集合决定的性质和群体性性质。

内在无序蛋白区域（intrinsically disordered protein regions, IDPs）广泛存在于生命之树的各个分支中，其特征是缺乏稳定的三维折叠，而是通过庞大的构象集合来编码功能。这种可塑性使得IDP的理性设计极具挑战性。近年来，基于物理的研究方法不断发展，能够捕捉序列组成、电荷排布和分子相互作用等不同方面的特征，并已成为预测源自构象集合性质的有力工具。在此，我们提出了一个机器学习框架，通过对基于物理的模型进行理性反演，实现蛋白质组尺度的IDP从头设计。

我们首先对IDP进行程序化设计，使其能够以可调方式感知并响应多种生物物理线索，并表明IDP的构象集合可以直接编码复杂的信号处理功能，包括阈值检测、带通滤波以及布尔型多输入逻辑。

随后，我们构建了具有定制化涌现凝聚体性质的多组分IDP混合体系，包括层化与相数、组成特异性，以及由RNA依赖性驱动的结构与组成重塑。

最后，我们展示了经过设计的IDP能够在活细胞中选择性地分配进入生物凝聚体，或从中耗竭。

综上，我们的框架确立了一种灵活且可扩展的策略，用于设计动态生物分子中源自构象集合的性质和群体性质。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.29.728696v1?rss=1

🏷️ 内在无序蛋白 蛋白质设计 生物凝聚体 机器学习 构象集合 相分离