HKDC1促进尼曼-匹克C型病中异常的溶酶体-线粒体接触

尼曼-匹克病C型（Niemann-Pick disease type C, NPC）是一种神经内脏型溶酶体贮积障碍性疾病，由NPC1或NPC2突变引起，包含两种临床上难以区分但遗传学上不同的亚型。由于患者来源模型存在表型异质性，且缺乏用于比较研究的同基因背景平台，因此每种缺陷对细胞稳态的具体影响仍未得到充分界定。在本研究中，我们建立了NPC1和NPC2缺陷的同基因背景ARPE19模型，能够忠实重现标志性病理特征，包括均一性的溶酶体扩增和脂质滞留。对这些同基因背景细胞系的直接比较揭示了细胞器串扰中的一个根本性差异：尽管两种基因型均表现出相当程度的脂质积累，但线粒体-溶酶体接触位点（MLCs）的扩增仅见于NPC1-/-细胞。通过基于StARD3靶向的邻近标记和定量蛋白质组学分析，我们鉴定出线粒体蛋白HKDC1是MLC的调控因子。我们证明，HKDC1在NPC1-/-细胞中显著上调，且其过表达可驱动野生型细胞中MLC的扩增。因此，我们的研究揭示了HKDC1介导的细胞器重塑在稳态维持中的作用，并表明同基因背景建模在鉴定细胞器结构新型调控因子及潜在治疗靶点方面具有重要价值。

尼曼-匹克病C型（Niemann-Pick disease type C，NPC）是一种神经内脏型溶酶体贮积障碍，包括两种临床上难以区分但遗传学上不同的亚型，分别由NPC1或NPC2基因突变引起。由于患者来源模型存在表型异质性，且缺乏可用于比较研究的同基因背景平台，每种缺陷对细胞稳态的具体影响仍缺乏明确界定。在本研究中，我们建立了NPC1和NPC2缺陷的同基因背景ARPE19模型，能够真实重现标志性病理特征，包括均一性的溶酶体扩增和脂质滞留。对这些同基因系细胞进行直接比较显示，细胞器串扰存在根本性差异：尽管两种基因型均表现出相当程度的脂质积累，但线粒体-溶酶体接触位点（mitochondria-lysosome contact sites，MLCs）的扩增仅见于NPC1-/-细胞。通过基于StARD3靶向的邻近标记和定量蛋白质组学分析，我们鉴定出线粒体蛋白HKDC1是MLC的调控因子。我们证明，HKDC1在NPC1-/-细胞中显著上调，且其过表达可驱动野生型细胞中MLC的扩增。因此，本研究揭示了HKDC1介导的细胞器重塑在细胞稳态维持中的作用，并表明同基因背景建模在鉴定细胞器结构新型调控因子及潜在治疗靶点方面具有重要价值。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.01.729255v1?rss=1

🏷️ 尼曼-匹克C型病 溶酶体-线粒体接触 HKDC1 细胞器串扰 定量蛋白质组学