异常染色质重塑影响21三体综合征中人类神经细胞命运转变

正确的神经祖细胞（NPC）命运特异化对于产生完整数量的神经元和胶质细胞、从而维持正常脑结构和功能至关重要。神经发育障碍，包括常染色体非整倍体性唐氏综合征（DS）或21三体综合征（T21），常常伴随细胞命运决定受损，而这最终通过未知机制驱动整体脑大小和细胞类型组成的差异。为揭示驱动T21中NPC命运改变的机制，我们结合人诱导多能干细胞（iPSC）来源NPC及其分化后代的配对单核转录组学和表观基因组学分析，并辅以深入的克隆性细胞命运、细胞周期和蛋白质组学分析。 我们在此表明，T21 NPC在命运特异化最早阶段未能激活协调一致的神经发生程序，而是维持神经发生相关位点上的抑制性染色质结构，导致神经发生减少以及NPC持续增殖。我们鉴定出在T21中跨多种细胞和组织类型发生失调的命运决定性基因上，抑制性组蛋白标记H3K27me3出现新的富集，并且T21 NPC中H3K27me3结合在全基因组范围内也发生了相应变化。此外，采用多梳抑制复合体2（PRC2）抑制剂进行药理学处理——PRC2可催化H3K27甲基化——足以部分恢复T21细胞中的神经发生。总体而言，我们的分析揭示了一种影响T21神经发生缺陷的染色质机制。

正确的神经祖细胞（NPC）命运特化对于产生维持正常脑结构与功能所需的全部神经元和胶质细胞至关重要。神经发育障碍，包括常染色体非整倍体性疾病唐氏综合征（DS），即21三体（T21），常与细胞命运决定受损相关，而这种受损最终通过未知机制导致整体脑大小和细胞类型组成的差异。为揭示驱动T21中NPC命运改变的机制，我们结合对人诱导多能干细胞（iPSC）来源NPC及其分化后代进行的成对单核转录组学与表观基因组学分析，以及深入的克隆性细胞命运、细胞周期和蛋白质组学分析。

在此，我们表明，T21 NPC在命运特化最早阶段未能激活协调一致的神经发生程序，反而在神经发生相关位点上维持抑制性染色质结构，从而导致神经发生减少并持续维持NPC增殖。我们发现，在T21中，跨多种细胞和组织类型发生失调的命运决定基因上，抑制性组蛋白标记H3K27me3出现了新的富集，同时T21 NPC中H3K27me3结合也发生了全基因组范围的相应变化。此外，采用多梳抑制复合体2（PRC2）抑制剂进行药理学处理——PRC2可催化H3K27甲基化——足以部分恢复T21细胞中的神经发生。总体而言，我们的分析揭示了一种影响T21中神经发生缺陷的染色质机制。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.01.729170v1?rss=1

🏷️ 21三体综合征 神经祖细胞 染色质重塑 H3K27me3 神经发生 PRC2抑制