通过双重安全开关清除神经移植物会削弱卒中后的治疗性恢复

安全开关系统正日益被纳入干细胞治疗中，以便在出现不良结局时实现对移植物的选择性清除。然而，去除移植细胞将如何影响潜在病理过程，迄今仍在很大程度上缺乏研究。 在此，我们表明，在增殖和分化两种条件下，同时转导单纯疱疹病毒胸苷激酶（HSV-TK）和可诱导半胱天冬酶-9（iC9）的人诱导多能干细胞（iPSC）来源神经干细胞（NSCs），相较于任一单一开关系统，在更高效地被更昔洛韦（GCV）与二聚化化学诱导剂（CID）联合处理清除。利用生物发光成像对移植物存活进行纵向追踪，我们证明，在光栓塞性卒中后的免疫缺陷小鼠中，双安全开关神经干细胞（DS-NSC）移植物可通过给予GCV和CID实现选择性清除。于移植后第8天启动联合治疗，与仅接受溶剂的小鼠相比，可导致移植物体积减小、NSC增殖降低，并且生物发光信号持续下降。组织学分析显示，联合治疗与更大的卒中病灶、更高的IBA1荧光强度以及缺血边缘区血管密度降低相关。与溶剂处理组小鼠相比，接受GCV和CID的小鼠自卒中后第28天起在梯格行走任务中持续表现出对侧后肢更高的错误率。这些发现表明，尽管DS-NSC的清除是可行的，但对安全开关系统进行药理学激活与卒中功能恢复受损相关。

安全开关系统正日益被纳入干细胞治疗中，以便在出现不良结局时实现对移植物的选择性清除。然而，移除移植细胞如何影响潜在病理过程在很大程度上仍未得到探索。在此，我们表明，在增殖和分化条件下，与单一安全开关相比，同时转导单纯疱疹病毒胸苷激酶（HSV-TK）和诱导型caspase-9（iC9）的iPSC来源神经干细胞（NSC）可通过更高效的更昔洛韦（GCV）与二聚化化学诱导剂（CID）联合处理被清除。利用生物发光成像对移植物存活进行纵向追踪，我们证明，在光栓性卒中后免疫缺陷小鼠中，双安全开关神经干细胞（DS-NSC）移植物可通过给予GCV和CID实现选择性清除。移植后第8天开始的联合治疗导致移植物体积减小、NSC增殖降低，并且与仅接受溶剂处理的小鼠相比，生物发光信号持续降低。组织学分析显示，联合治疗与更大的卒中病灶、更高的IBA1荧光强度以及缺血边界区血管密度降低相关。与溶剂处理小鼠相比，接受GCV和CID处理的小鼠自卒中后第28天起在梯形步行任务中持续表现出对侧后肢更高的错误率。这些发现表明，尽管DS-NSC的清除是可行的，但对安全开关系统进行药理学激活与卒中后功能恢复受损相关。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.29.728814v1?rss=1

🏷️ 卒中 神经干细胞移植 双重安全开关 诱导多能干细胞 移植物清除 功能恢复