通过邻近驱动催化实现小分子定向RNA修饰

RNA的选择性化学修饰对于RNA功能化、探究RNA结构与功能关系以及开发靶向RNA的治疗策略至关重要。现有化学策略通常依赖于鸟嘌呤的可及性或多条辅助DNA链，从而限制了其普适性和生物学适用性。受DNA引导的DMAP催化以及小分子结合诱导交联的启发，我们报道了一种小分子引导、DMAP催化、近程驱动的位点选择性RNA功能化策略。通过将催化性DMAP基团连接到RNA结合配体上，在含叠氮基酰基供体存在的条件下，可选择性酰化2'-OH基团，从而实现后续生物正交手柄的引入。该方法已在多种RNA中得到验证，包括Pepper和Clivia RNA适配体、G-四链体Broccoli RNA以及内源性FMN核糖开关RNA。对于一条400 nt的Pepper-7SK融合RNA，在尽量减少对7SK RNA核定位功能干扰的情况下，实现了对Pepper基序的选择性修饰。经优化的PEG-五氟苯基（PFP）酰基供体表现出更高的反应活性和更低的背景信号。该方法以催化方式发挥作用，将配体识别与标记基团解耦，并能够实现目标RNA的选择性富集，为RNA功能化、配体谱分析以及潜在的活细胞应用提供了一个通用平台。

RNA的选择性化学修饰对于RNA功能化、探究RNA结构与功能关系以及开发靶向RNA的治疗手段至关重要。现有化学策略通常依赖于鸟嘌呤的可及性或多条辅助DNA链，从而限制了其普适性和生物学适用性。受DNA引导的DMAP催化和小分子结合诱导交联的启发，我们报道了一种小分子导向、DMAP催化、近程驱动的位点选择性RNA功能化策略。通过将催化性DMAP基团连接到RNA结合配体上，在含叠氮基酰基供体存在下可选择性酰化2'-OH基团，从而实现后续生物正交把手的引入。该方法已在多种RNA中得到验证，包括Pepper和Clivia RNA适配体、G-四链体Broccoli RNA以及内源性FMN核糖开关RNA。对于400 nt的Pepper-7SK融合RNA，在尽量减少对7SK RNA核定位功能干扰的情况下，实现了对Pepper基序的选择性修饰。优化后的PEG-五氟苯基（PFP）酰基供体表现出增强的反应活性和较低的背景信号。该方法以催化方式进行，将配体识别与标记基团解耦，并能够实现目标RNA的选择性富集，为RNA功能化、配体谱分析以及潜在的活细胞应用提供了一个通用平台。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.31.729146v1?rss=1

🏷️ RNA化学修饰 位点选择性标记 邻近催化 RNA适配体 生物正交反应 靶向RNA功能化