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选择性神经元易损性是阿尔茨海默病的一个定义性特征，然而神经退行性变如何在已定义的海马CA1锥体神经元群体中展开，仍未得到解析。此前，我们表明CA1锥体神经元被组织为分子定义的层状细胞类型，并沿纵轴形成稳定的空间特征（Pachicano et al., 2025）。在本研究中，我们考察了在5xFAD淀粉样蛋白病理小鼠模型中，易损性如何在CA1锥体细胞类型间体现。采用HiPlex单分子荧光原位杂交技术，在单细胞分辨率下，对疾病进展过程中海马CA1各亚区的基因表达进行了定量。基于标志基因表达，将细胞归类为分子定义的CA1锥体细胞类型，并评估其密度、比例和分子状态的变化。与淀粉样蛋白相关的病理对CA1锥体细胞类型产生了差异性影响，揭示出不同的易损性与抗性轨迹。特定细胞群体表现出早期且进行性的易感性，而其他群体则在各疾病时间点显示出相对保留。这些效应在CA1各亚区中均保持一致，表明易损性遵循细胞类型身份，而不仅仅取决于区域解剖结构。综上，这些发现表明，阿尔茨海默病中的神经退行性变由内在细胞类型身份所塑造，并为理解选择性易损性提供了细胞层面的理论框架。
5xFAD阿尔茨海默病小鼠模型中CA1锥体神经元细胞类型的差异性易损性 | bioRxiv
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5xFAD阿尔茨海默病小鼠模型中CA1锥体神经元细胞类型的差异性易损性
Maricarmen Pachicano， Angela Hurtado， Shrey Mehta， Bayla Breningstall， Yiwen Zhou， Michael S. Bienkowski
doi： https://doi.org/10.64898/2026.05.29.728864
Maricarmen Pachicano 南加州大学凯克医学院 Stevens 神经影像与信息学研究所
Angela Hurtado 南加州大学凯克医学院 Stevens 神经影像与信息学研究所
Shrey Mehta 南加州大学凯克医学院 Stevens 神经影像与信息学研究所
Bayla Breningstall 南加州大学凯克医学院 Stevens 神经影像与信息学研究所
Yiwen Zhou 南加州大学凯克医学院 Stevens 神经影像与信息学研究所
Michael S. Bienkowski 南加州大学凯克医学院 Stevens 神经影像与信息学研究所
通讯作者： michael.bienkowski{at}loni.usc.edu
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摘要
选择性神经元易损性是阿尔茨海默病的一个定义性特征，然而，神经变性如何在界定明确的海马CA1锥体神经元群体中展开，仍未得到解析。此前，我们表明CA1锥体神经元可组织为分子界定的层状细胞类型，并沿纵轴形成稳定的空间特征（Pachicano 等，2025）。在本研究中，我们考察了在5xFAD淀粉样蛋白病理小鼠模型中，易损性如何在CA1锥体细胞类型之间表现出来。我们采用HiPlex单分子荧光原位杂交技术，在单细胞分辨率下定量分析了疾病进展过程中海马CA1各亚区的基因表达。基于标志基因表达，细胞被分类为分子界定的CA1锥体细胞类型，并评估其密度、比例及分子状态的变化。与淀粉样蛋白相关的病理对CA1锥体细胞类型产生了差异性影响，揭示出不同的易损与韧性轨迹。特定细胞群体表现出早期且进行性的易感性，而其他细胞群体则在各疾病时间点显示出相对保留。这些效应在CA1各亚区中均保持一致，表明易损性遵循的是细胞类型身份，而非仅由区域解剖结构所决定。综上，这些发现表明，阿尔茨海默病中的神经变性受内在细胞类型身份的结构化支配，并为理解选择性易损性提供了细胞层面的框架。
利益冲突声明
作者声明不存在竞争性利益。
已声明的资助信息
美国国家老龄研究所 K01AG066847 R01AG092662 P01AG052350 R36AG087310-01 P30-AG066530-03S1
美国国家科学基金会 2121164
版权
本预印本的。 本文依据 CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可协议提供。
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发布于 2026年6月2日。
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5xFAD阿尔茨海默病小鼠模型中CA1锥体神经元细胞类型的差异性易损性
Maricarmen Pachicano， Angela Hurtado， Shrey Mehta， Bayla Breningstall， Yiwen Zhou， Michael S. Bienkowski
bioRxiv 2026.05.29.728864； doi： https://doi.org/10.64898/2026.05.29.728864
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5xFAD阿尔茨海默病小鼠模型中CA1锥体神经元细胞类型的差异性易损性
Maricarmen Pachicano， Angela Hurtado， Shrey Mehta， Bayla Breningstall， Yiwen Zhou， Michael S. Bienkowski
bioRxiv 2026.05.29.728864； doi： https://doi.org/10.64898/2026.05.29.728864
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.29.728864v1?rss=1
🏷️ 阿尔茨海默病 5xFAD小鼠 CA1锥体神经元 选择性易损性 单分子荧光原位杂交