Synphilin-1缓解自噬功能障碍，调节泛素化蛋白聚集，并在蛋白毒性应激期间促进细胞存活

细胞蛋白质稳态的衰退是衰老的标志之一，也是神经退行性疾病的重要致病因素。蛋白质周转受泛素-蛋白酶体系统和自噬体-溶酶体系统的调控，但当其中一条通路受损时，降解过程如何实现协调仍知之甚少。为研究蛋白质稳态的调控机制，我们采用了人类成纤维细胞模型，对控制自噬多个步骤的细胞骨架因子WHAMM和JMY进行了靶向敲除。我们发现，在暴露于蛋白毒性应激时，同时缺失WHAMM和JMY的细胞会积累大量强烈的泛素化蛋白斑点，并且在去除应激源后依赖蛋白酶体清除这些斑点。RNA测序和免疫印迹分析表明，WHAMM/JMY敲除细胞提高了Synphilin-1的表达，后者是一种与α-突触核蛋白相互作用并与帕金森病相关的蛋白。 在上调内源性Synphilin-1的WHAMM/JMY敲除细胞中，以及在经工程化构建后过表达mCherry-Synphilin-1的细胞系中，泛素化蛋白存在于同时含有Synphilin-1和蛋白酶体的结构中。通过RNAi介导耗减Synphilin-1会导致泛素化蛋白和泛素结合衔接蛋白SQSTM1/p62的积累，同时降低细胞对蛋白毒性应激的存活能力。这些数据表明，在自噬受损的细胞中，Synphilin-1发挥促存活作用，并在蛋白酶体降解过程中参与泛素化货物的分配。

细胞蛋白质稳态的衰退是衰老的标志之一，也是神经退行性疾病的重要致病因素。蛋白质周转受泛素-蛋白酶体系统和自噬体-溶酶体系统调控，但当其中一条通路受损时，降解过程如何实现协调目前尚不清楚。为研究蛋白质稳态的调控机制，我们采用了针对细胞骨架因子WHAMM和JMY进行靶向敲除的人成纤维细胞，这两种因子可调控自噬过程中的多个步骤。我们发现，当暴露于蛋白毒性应激时，同时缺失WHAMM和JMY的细胞会积累大量强烈的泛素化蛋白聚集灶，并且在去除应激因素后依赖蛋白酶体清除这些聚集灶。RNA测序和免疫印迹分析显示，WHAMM/JMY敲除细胞上调了Synphilin-1的表达，后者是一种与α-突触核蛋白相互作用并与帕金森病相关的蛋白。在内源性Synphilin-1上调的WHAMM/JMY敲除细胞中，以及在经工程化改造以过表达mCherry-Synphilin-1的细胞系中，泛素化蛋白存在于同时含有Synphilin-1和蛋白酶体的结构内。通过RNAi介导耗减Synphilin-1会导致泛素化蛋白和泛素结合衔接蛋白SQSTM1/p62的积聚，同时降低细胞对蛋白毒性应激的存活能力。这些数据表明，Synphilin-1在自噬受损的细胞中发挥促存活作用，并在蛋白酶体降解过程中参与泛素化货物的分布。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.31.729136v1?rss=1

🏷️ 自噬障碍 Synphilin-1 泛素化蛋白聚集 蛋白酶体降解 蛋白毒性应激 细胞存活