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背景：放射治疗是儿童脑肿瘤根治性治疗的重要组成部分，但也会导致幸存者晚发性神经认知功能损害。FLASH（超高剂量率，>40 Gy/s）在临床前模型中可降低正常组织毒性，而质子-FLASH目前是唯一能够向儿童脑肿瘤等深部靶区输送超高剂量率的治疗方式。然而，在实现临床转化之前，仍有两个问题尚未解决：（1）基于同步加速器的质子系统能否实现FLASH效应，因为这类系统以离散脉冲束流方式输送质子，可能不足以在单次照射中覆盖临床靶区；（2）在当前领域内使用的多种剂量率定义中，哪一种剂量率指标最能预测生物学上的FLASH效应。 方法：采用C57BL/6小鼠（7–8周龄），通过临床Hitachi ProBEAT同步加速器在锥形束CT（CBCT）引导下实施10 Gy全脑放疗，使用三种透射束技术：单脉冲铅笔束扫描（SS PBS）、具有约2秒点间延迟的多脉冲PBS（MS PBS）和被动散射（PS），并与常规（CONV）照射及未照射对照组比较（每组n=24–28，雌雄分布均等）。采用三种框架量化剂量率：照射野剂量率（FDR）、PBS剂量率（PBSDR）和剂量平均剂量率（DADR）。在放疗后6周通过新物体识别（NOR）评估识别记忆，在14周时通过触摸屏视觉辨别和反转学习评估认知灵活性。通过针对Iba1、NeuN和GFAP的免疫荧光和免疫组织化学检测评估海马神经炎症。 结果：在全部三种剂量率定义下，SS PBS和PS均满足FLASH条件，而MS PBS仅在DADR定义下符合FLASH标准。尽管如此，三种FLASH技术均保留了神经保护作用：与CONV相比，SS PBS（P=0.021）、MS PBS（P=0.008）和PS（P质子 FLASH 在不同递送技术下均可保留神经认知功能：对儿科脑肿瘤临床转化的启示 | bioRxiv
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质子 FLASH 在不同递送技术下均可保留神经认知功能：对儿科脑肿瘤临床转化的启示
Devin Miles，Daniel Sforza，Nicole Tan，Yanbo Yang，Mina Akter，Xingyu Chen，Chanel Hutchinson，Hawley Helmbrecht，Tyler Findlay，Lingshu Yin，Masumi Umezawa，Kan Ota，Yuncheng Zhong，Curtiland Deville，Matthew Ladra，Xun Jia，Charles Eberhart，Eric H Raabe，Karin Walsh，Calixto-Hope Lucas，Heng Li，Lauren Jantzie，Robyn Gartrell，Sahaja Acharya
doi： https://doi.org/10.64898/2026.05.29.728901
Devin Miles 1 约翰斯·霍普金斯大学；
Daniel Sforza 1 约翰斯·霍普金斯大学；
Nicole Tan 1 约翰斯·霍普金斯大学；
Yanbo Yang 1 约翰斯·霍普金斯大学；
Mina Akter 1 约翰斯·霍普金斯大学；
Xingyu Chen 1 约翰斯·霍普金斯大学；
Chanel Hutchinson 1 约翰斯·霍普金斯大学；
Hawley Helmbrecht 1 约翰斯·霍普金斯大学；
Tyler Findlay 1 约翰斯·霍普金斯大学；
Lingshu Yin 1 约翰斯·霍普金斯大学；
Masumi Umezawa 2 日立公司；
Kan Ota 3 Pyramid；
Yuncheng Zhong 1 约翰斯·霍普金斯大学；
Curtiland Deville 1 约翰斯·霍普金斯大学；
Matthew Ladra 1 约翰斯·霍普金斯大学；
Xun Jia 1 约翰斯·霍普金斯大学；
Charles Eberhart 1 约翰斯·霍普金斯大学；
Eric H Raabe 4 约翰斯·霍普金斯大学医学院；
Karin Walsh 5 美国国家儿童医院
Calixto-Hope Lucas 1 约翰斯·霍普金斯大学；
Heng Li 1 约翰斯·霍普金斯大学；
Lauren Jantzie 1 约翰斯·霍普金斯大学；
Robyn Gartrell 1 约翰斯·霍普金斯大学；
Sahaja Acharya 1 约翰斯·霍普金斯大学；
通讯作者： sachary7{at}jhmi.edu
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摘要
背景：放射治疗是儿童脑肿瘤根治性治疗的重要组成部分，但其会导致幸存者晚发性神经认知功能损害。FLASH（超高剂量率，>40 Gy/s）已在临床前模型中显示可降低正常组织毒性，而质子 FLASH 目前是唯一能够向深部靶区（如儿科脑肿瘤）递送超高剂量率的技术。然而，在实现临床转化之前，仍有两个问题尚未解决：（1）基于同步加速器的质子系统能否实现 FLASH 效应；该系统以离散束流脉冲递送质子，可能不足以在单次递送中覆盖临床靶区；（2）在当前领域内使用的多种定义中，哪一种剂量率指标最能预测生物学上的 FLASH 效应。
方法：采用 7–8 周龄 C57BL/6 小鼠，经临床 Hitachi ProBEAT 同步加速器在 CBCT 引导下接受 10 Gy 全脑放疗，使用三种透射束技术：单脉冲铅笔束扫描（SS PBS）、具有约 2 秒点间延迟的多脉冲 PBS（MS PBS）以及被动散射（PS），并与常规（CONV）递送及未照射对照组进行比较（每组 n=24–28，雌雄数量均等）。采用三种框架量化剂量率：照射野剂量率（FDR）、PBS 剂量率（PBSDR）和剂量平均剂量率（DADR）。放疗后 6 周通过新异物体识别（NOR）评估识别记忆，14 周时采用触屏视觉辨别和反转学习评估认知灵活性。通过针对 Iba1、NeuN 和 GFAP 的免疫荧光及免疫组织化学检测评估海马神经炎症。
结果：在全部三种剂量率定义下，SS PBS 和 PS 均满足 FLASH 条件，但 MS PBS 仅按 DADR 标准可归类为 FLASH。尽管如此，三种 FLASH 技术下的神经保护作用均得以保留：与 CONV 相比，SS PBS（P=0.021）、MS PBS（P=0.008）和 PS（P
结论：基于同步加速器的质子 FLASH 可在所有递送技术下保留神经认知功能，包括治疗临床规模儿科脑肿瘤所必需的多脉冲递送。关键的是，这种神经保护作用甚至在仅按 DADR 标准归类为 FLASH 的递送条件下也可观察到，从而表明 DADR 是与生物学 FLASH 效应最相关的剂量率指标，这对临床试验设计和剂量率报告标准具有直接意义。
利益冲突声明
利益冲突：Kan Ota 为 Pyramid Technical Consultants Inc. 的雇员。Umezawa Masumi 为 Hitachi Ltd 的雇员。
版权
持有人为作者/资助方，其已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。 保留所有权利。未经许可不得再利用。
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发布于 2026 年 6 月 2 日。
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bioRxiv 2026.05.29.728901； doi： https://doi.org/10.64898/2026.05.29.728901
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bioRxiv 2026.05.29.728901； doi： https://doi.org/10.64898/2026.05.29.728901
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.29.728901v1?rss=1
🏷️ 质子FLASH放疗 儿童脑肿瘤 神经认知保护 剂量率定义 小鼠全脑照射 神经炎症