环状RNA适配体作为高效的亚化学计量分子伴侣，防止细胞质中TDP-43发生凝聚

病理性蛋白质错误折叠与聚集是许多人类毁灭性疾病的基础，然而，能够在不扰乱蛋白质正常功能的前提下选择性中和易聚集蛋白状态的策略仍然十分有限。在此，我们鉴定出结构较为松散的环状RNA（cRNA）适配体circT3及其最小化的116核苷酸变体circT3-M3，证明其作为卓越的亚化学计量RNA伴侣，能够在体外和细胞中抑制TAR DNA结合蛋白43（TDP-43）的病理性组装；而TDP-43的异常组装正是肌萎缩侧索硬化症和额颞叶痴呆的标志性特征。 这些cRNA适配体并非通过简单的化学计量隔离机制发挥作用，而是经由RRM1结构域中在功能和病理学上均具有重要意义的残基，与TDP-43发生瞬时且反复的相互作用。此类相互作用使单个cRNA适配体能够促进快速且多次的RRM1依赖性同源组装，从而将TDP-43稳定在可溶性寡聚状态，使其在竞争中胜过由C端朊病毒样结构域驱动的凝聚与过饱和。 综上，我们的研究确立了cRNA适配体作为高效胞内RNA伴侣的地位，其具有异常强大的低剂量活性，并凸显了其作为某些蛋白质聚集性疾病新一代RNA治疗手段的应用前景。

病理性蛋白质错误折叠与聚集是许多严重人类疾病的基础，然而，如何在不扰乱其正常功能的前提下选择性中和易聚集蛋白质状态的策略仍然十分有限。在此，我们鉴定出构象较为松散的环状RNA（cRNA）适配体circT3及其最小化的116核苷酸变体circT3-M3，作为卓越的亚化学计量RNA伴侣，能够在体外和细胞中抑制TAR DNA结合蛋白43（TDP-43）的病理性组装；而TDP-43的异常组装正是肌萎缩侧索硬化症和额颞叶痴呆的标志性特征。

这些cRNA适配体并非通过简单的化学计量隔离机制发挥作用，而是经由RRM1结构域中在功能和病理过程中都至关重要的残基，与TDP-43发生瞬时且迭代性的相互作用。此类相互作用使单个cRNA适配体能够促进快速且多次的、依赖RRM1的同源组装，从而将TDP-43稳定于可溶性寡聚状态，并在竞争中抑制由C末端朊样结构域驱动的凝聚与过饱和。

总体而言，我们的研究结果确立了cRNA适配体作为高效亚细胞RNA伴侣的地位，其具有异常强效的低剂量活性，并凸显了其作为某些蛋白质聚集性疾病新一代RNA治疗手段的应用前景。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.01.729436v1?rss=1

🏷️ 环状RNA适配体 TDP-43 蛋白质凝聚 分子伴侣 神经退行性疾病