免疫环境揭示了尼安德特人和丹尼索瓦人基因渗入的调控效应

尼安德特人与丹尼索瓦人的基因渗入在人类基因组中留下了广泛而深刻的印记，但其调控后果仍然知之甚少。在本研究中，我们采用大规模并行报告基因检测，表征了4,161个高频渗入变异在暴露于免疫和感染刺激的呼吸系统细胞（A549）、肝细胞（HepG2）和造血细胞（K562）中的顺式调控活性。 我们发现，约18%的变异在古人类等位基因与现代人等位基因之间表现出差异性活性，其中包括94个其效应在刺激条件下才显现或受到刺激调节的变异，而且这种现象通常具有细胞类型特异性。我们鉴定出多个位点，包括STAT2、IL23A和RNF41，在这些位点中，成簇的渗入等位基因表现出协调一致的调控效应，并与适应性程序相一致。 最后，我们解析了尼安德特人基因渗入与COVID-19重症相关性的潜在机制，并表明在我们的检测中效应最强的风险等位基因rs17713054-A会增强肺上皮细胞中一个TNF响应性增强子的活性，从而直接上调SLC6A20。总体而言，这些发现揭示了古人类基因渗入广泛存在的、依赖环境背景的调控效应，并具有广泛的进化与生物医学意义。

尼安德特人与丹尼索瓦人的基因渗入在人类基因组中留下了广泛而深刻的印记，然而其调控后果仍知之甚少。在本研究中，我们利用大规模并行报告基因检测，表征了4,161个高频渗入变异在暴露于免疫和感染刺激的呼吸系统细胞（A549）、肝细胞（HepG2）和造血细胞（K562）中的顺式调控活性。

我们发现，约18%的变异在古人类等位基因与现代人等位基因之间表现出差异性活性，其中包括94个其效应在刺激条件下才显现或受到调节的变异，并且这种现象通常具有细胞类型特异性。我们鉴定出包括STAT2、IL23A和RNF41在内的多个基因座，在这些位点上，成簇的渗入等位基因产生协调一致的调控效应，这与适应性程序相一致。

最后，我们解析了尼安德特人基因渗入与COVID-19严重程度之间关联的潜在机制，并表明风险等位基因rs17713054-A在我们的检测中表现出最强效应，它能够增强肺上皮细胞中一个对TNF响应的增强子的活性，从而直接上调SLC6A20的表达。总体而言，这些发现揭示了古人类基因渗入广泛存在的、依赖具体环境背景的调控效应，并具有广泛的进化学和生物医学意义。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.29.727880v1?rss=1

🏷️ 古人类基因渗入 顺式调控变异 免疫刺激 细胞类型特异性 COVID-19重症 增强子活性