自噬下降通过微管改变驱动与年龄相关的轴突退化

微管细胞骨架在维持轴突完整性中发挥关键作用，其退化与衰老过程中神经元衰败密切相关。自噬作为一种关键的细胞降解过程，对于维持神经元稳态至关重要，其失调已被认为与多种神经退行性疾病有关。自噬的变化也与衰老相关。然而，自噬功能障碍如何导致衰老脑中神经元萎缩，其机制仍知之甚少。在本研究中，我们揭示了自噬通过调控微管细胞骨架，在衰老过程中维持轴突结构完整性方面的重要作用。我们的研究结果表明，衰老脑中神经元的自噬活性下降，而抑制自噬会加剧与年龄相关的轴突和突触微管改变。这种功能障碍与衰老的既有标志增加相关，包括轴突肿胀、轴突变细以及突触末梢破坏。相反，通过药理学和遗传学策略增强自噬活性，不仅能够挽救与年龄相关的微管变化，还能抑制轴突肿胀的形成、轴突变细以及突触末梢的退化。从机制上看，我们发现活性氧（ROS）作为自噬受损的结果，会导致微管网络发生改变。此外，增强Eb1表达能够抵消自噬缺陷的不利影响，有效阻止轴突和突触微管的退化。这些发现强调，自噬的改变是衰老过程中轴突退化的关键驱动因素，其作用机制是通过对微管细胞骨架这一下游靶标的修饰而实现的。我们的研究结果揭示了一系列构成神经元衰老基础的事件。

微管细胞骨架在维持轴突完整性方面发挥关键作用，其退化与衰老过程中神经元衰败密切相关。自噬作为一种关键的细胞降解过程，对于维持神经元稳态至关重要，其失调已被认为与多种神经退行性疾病有关。自噬的变化也与衰老相关。然而，自噬功能障碍如何促成衰老脑中神经元萎缩，其机制仍知之甚少。在本研究中，我们揭示了自噬通过调控微管细胞骨架，在衰老过程中维持轴突结构完整性中的重要作用。我们的研究结果表明，老龄脑神经元中的自噬活性下降，而抑制自噬会加剧与年龄相关的轴突和突触微管改变。这种功能障碍与多种公认的衰老标志增加相关，包括轴突肿胀、轴突变细以及突触末端破坏。相反，通过药理学和遗传学策略增强自噬活性，不仅能够挽救与年龄相关的微管变化，还可抑制轴突肿胀的形成、轴突变细以及突触末端的退化。从机制上看，我们发现，作为自噬受损后果的活性氧（ROS）会导致微管网络发生改变。此外，增强Eb1表达能够对抗自噬缺陷的不利影响，有效阻止轴突和突触微管的退化。这些发现强调，自噬改变是衰老过程中轴突退化的一个关键驱动因素，其通过对微管细胞骨架这一下游靶标的修饰而发挥作用。我们的研究结果揭示了构成神经元衰老基础的一系列事件。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.29.728680v1?rss=1

🏷️ 自噬 轴突退化 微管细胞骨架 神经元衰老 活性氧 突触退行性变化