细胞外伴侣蛋白调节 AL 轻链的纤维聚集并促进淀粉样蛋白结构异质性

在AL淀粉样变性中，单克隆免疫球蛋白轻链（LC）在组织中聚集形成淀粉样原纤维。除特定LC序列本身所具有的内在聚集倾向外，微环境因素也可能参与调控该疾病的病理生理过程，尤其包括LC的蛋白水解性重塑以及细胞外环境中的异源相互作用。将这些外源性调节因素纳入考量，对于理解AL的表型变异性至关重要；通常，这种变异性主要被归因于LC的多样性。 我们研究了载脂蛋白E（3号等位基因，apoE3）和簇集蛋白（CLU）这两种参与细胞外蛋白稳态的淀粉样特征蛋白，对来源于患者序列的致淀粉样变性LC片段的原纤维形成动力学的影响，以及它们对聚集体组成、原纤维形态和热力学稳定性的作用。我们表明，apoE3和CLU作为原纤维前体态及原纤维态LC的异源相互作用因子，能够显著调节LC的淀粉样生成过程，并表现出复杂且非单一模式的效应；这种效应可根据其浓度以及LC内在的致淀粉样生成性，从抗淀粉样生成到促淀粉样生成不等。apoE3和CLU还会影响原纤维形态，可能是通过改变原丝结合方式实现的，并且会改变其热力学性质。 LC相互作用因子在体内AL的病理生理过程中可能发挥重要而迄今未受到充分重视的作用，很可能促成表型变异性和结构多态性，并且还可能导致原纤维对淀粉样重吸收策略具有更强的耐受性。

在AL淀粉样变性中，单克隆免疫球蛋白轻链（LC）在组织中聚集形成淀粉样原纤维。除特定LC序列固有的聚集倾向外，微环境因素也可能参与调节疾病的病理生理过程，尤其包括LC的蛋白水解性重塑以及细胞外环境中的异源相互作用。将这些外源性调节因素纳入考量，对于理解AL的表型变异性至关重要，而这种变异性通常主要归因于LC的多样性。

我们研究了载脂蛋白E（等位基因3，apoE3）和簇集蛋白（CLU）这两种参与细胞外蛋白质稳态的淀粉样特征蛋白，对来源于患者序列的致淀粉样变性LC片段原纤维形成动力学的影响，以及它们对聚集体组成、原纤维形态和热力学稳定性的作用。我们表明，apoE3和CLU作为原纤维前体和原纤维性LC的异源相互作用因子，可显著调节LC的淀粉样生成过程，其作用复杂且并非单一模式，而是可依据其浓度以及LC内在的致淀粉样生成性，从抗淀粉样生成到促淀粉样生成不等。apoE3和CLU还会影响原纤维形态，可能是通过改变原丝结合方式实现的，并会改变其热力学性质。LC相互作用因子在体内AL病理生理过程中可能发挥重要而迄今被低估的作用，可能促成表型变异性和结构多态性，并且可能导致原纤维对淀粉样重吸收策略产生耐受性。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.29.728721v1?rss=1

🏷️ AL淀粉样变性 免疫球蛋白轻链 细胞外伴侣蛋白 原纤维聚集 载脂蛋白E 簇集蛋白