通过工程化生物传感器提高酵母中单萜吲哚生物碱的产量

单萜吲哚生物碱（Monoterpene Indole Alkaloids, MIAs）是一类多样化的植物天然产物家族，具有多种药用价值。尽管长春新碱和利血平等MIAs已在临床上得到验证，但由于其稀缺性和化学结构复杂性，无论是从天然资源中获取，还是通过化学合成制备，用于临床应用或药物发现的MIA来源都受到限制。通过在微生物细胞工厂中重构MIA生物合成途径，可为生物碱类药物及新型疗法提供一种替代性的、更加稳定且潜在可持续的生产路线。然而，由于这些代谢途径长度长且复杂，实现具有商业吸引力的滴度、速率和产率仍然面临挑战。其中一个关键瓶颈在于：用于定量MIA以优化生产的分析方法筛选通量低且成本极高。 在本研究中，我们对RamR这一具有广谱识别能力的细菌转录因子进行了定向进化，使其能够响应5种不同的MIA，从而获得了高灵敏度和高选择性的传感器变体（EC50220 mg/L，较亲本参考菌株提高了3倍。 本研究展示了针对MIA的选择性生物传感器的开发，并实现了以低成本方式鉴定新的代谢工程优化靶点，用于优化微生物细胞工厂中的MIA生产。

单萜吲哚生物碱（Monoterpene Indole Alkaloids, MIAs）是一类多样化的植物天然产物家族，具有多种药用应用。尽管长春碱和利血平等MIAs已在临床上得到验证，但由于其稀缺性和化学复杂性，无论是从天然资源中获取，还是通过化学合成用于临床应用或药物发现，MIAs的来源都受到限制。在微生物细胞工厂中重构MIA生物合成途径，可为生物碱类药物及新型疗法提供一种替代性的、更稳定且潜在更可持续的生产路径。然而，由于这些代谢途径长度长且复杂，要实现具有商业吸引力的滴度、速率和产率仍然面临挑战。其中一个关键瓶颈在于：用于定量MIA以优化生产的分析方法筛选通量低且成本极高。

在本研究中，我们对一种具有广谱识别能力的细菌转录因子RamR进行了定向进化，使其能够响应五种不同的MIA，从而获得了高灵敏度和高选择性的传感器变体（EC50 220 mg/L，为亲本参考菌株的3倍。

本研究展示了用于MIAs的选择性生物传感器的开发，以及通过具有成本效益的方式鉴定新型代谢工程优化靶点，以优化微生物细胞工厂中MIA生产的可行性。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.01.729246v1?rss=1

🏷️ 生物传感器 代谢工程 酵母细胞工厂 单萜吲哚生物碱 定向进化 天然产物生物合成