mRNA编码的TLR5激动剂作为免疫佐剂

先天免疫的激活可增强适应性免疫应答，并构成疫苗佐剂作用机制的基础。第一代mRNA疫苗缺乏专门的佐剂，而是依赖脂质纳米颗粒（LNP）的自佐剂特性，因此预期可通过进一步激活LNP未能触发的先天免疫通路而获益。 在先天免疫调节剂中，TLR5激动剂因其能够诱导平衡的Th1/Th2免疫应答以及相对良好的安全性而成为尤具前景的佐剂。在本研究中，我们检验了通过补充编码TLR5激动剂的mRNA，是否能够借助与疫苗抗原表达协同发生的TLR5信号诱导来增强mRNA疫苗的免疫效果。我们设计了FL711，这是一种编码沙门氏菌鞭毛蛋白衍生物的mRNA，经过哺乳动物表达优化，具有TLR5信号活性，去除了可被人体既有T细胞和B细胞识别的免疫表位，并经分泌工程化设计，以在局部组织微环境中刺激TLR5通路。我们在体外和体内对FL711的功能和药理学参数进行了表征，并评估了其作为实验性抗流感和抗SARS-CoV-2 mRNA疫苗组分时的佐剂效应。 以少量FL711 mRNA进行补充（剂量最高可比编码抗原的mRNA低30倍）可显著增强疫苗的免疫原性和保护效力，表现为刺激局部NF-κB诱导、增强抗体生成和T细胞激活，并延长应答的持久性，同时使每剂疫苗所需的mRNA剂量得以显著降低。这些发现支持FL711作为一种具有广泛适用性的mRNA编码佐剂的潜力，可用于提升下一代mRNA疫苗的效力、持久性和剂量效率。

先天免疫的激活可增强适应性免疫反应，并构成疫苗佐剂作用机制的基础。第一代mRNA疫苗缺乏专门的佐剂，而是依赖脂质纳米颗粒（LNP）的自佐剂特性，因此预期可通过额外调动LNP未激活的先天免疫通路而获益。在先天免疫调节剂中，TLR5激动剂因其能够诱导平衡的Th1/Th2免疫反应以及相对良好的安全性特征，而成为尤具前景的佐剂。在本研究中，我们检验了以编码TLR5激动剂的mRNA补充mRNA疫苗，是否可通过诱导与疫苗抗原表达相协调的TLR5信号传导来增强免疫效果。

我们设计了FL711，这是一种编码沙门菌鞭毛蛋白衍生物的mRNA，经过哺乳动物表达优化，具有TLR5信号传导的功能活性，去除了可被人类既存T细胞和B细胞识别的免疫表位，并被工程化为可分泌形式，以在局部组织微环境中刺激TLR5通路。我们在体外和体内对FL711的功能和药理学参数进行了表征，并评估了其作为实验性抗流感和抗SARS-CoV-2 mRNA疫苗组分时的佐剂效应。以少量FL711 mRNA进行补充（剂量最多比编码抗原的mRNA低30倍）可显著增强疫苗的免疫原性和保护效力，表现为刺激局部NF-κB诱导、增强抗体产生和T细胞激活，并延长免疫反应的持久性，同时还能显著降低每剂疫苗所需的mRNA剂量。这些发现支持FL711作为一种具有广泛适用性的mRNA编码佐剂的潜力，可用于提升下一代mRNA疫苗的效力、持久性和剂量效率。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.30.728968v1?rss=1

🏷️ mRNA疫苗 TLR5激动剂 免疫佐剂 先天免疫 NF-κB 抗体与T细胞应答