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背景：强效合成阿片类药物芬太尼的广泛扩散加剧了当前物质使用障碍及相关过量死亡危机。然而，成瘾与复吸个体易感性的神经生物学机制仍然知之甚少，尤其是在芬太尼使用背景下。前额叶皮层（PFC）已被确定为一个关键脑结构，对成瘾中受损的认知功能具有重要作用，包括对行为的抑制性控制，以及将药物体验与特定线索、情境或行为建立关联。尽管PFC中异质性的神经元组成使得将成瘾相关行为调控归因于特定皮层细胞类型和神经环路变得复杂，但在具有转化相关性的啮齿动物模型中应用细胞类型特异性方法，已开始阐明阿片类药物成瘾的关键神经基础。 方法：我们采用间歇性芬太尼自我给药（IntA SA）模型，在雌性和雄性大鼠中表征成瘾易感性的个体差异及性别差异。通过纵向无线光纤光度记录，追踪前边缘皮层皮质内投射型（IT）神经元在自我给药习得、芬太尼摄入升级、消退训练以及线索诱导的芬太尼寻求恢复过程中钙活动模式的变化。 结果：我们发现，芬太尼IntA SA范式可产生不同的低风险和高风险成瘾严重度表型，且雌性大鼠表现出更高的高风险分类倾向。高风险表型的特征包括大量且持续一致的芬太尼摄入、对条件性和辨别性芬太尼相关线索的强烈反应，以及在药物不可获得期间、消退训练期间和线索诱导恢复测试中的高水平芬太尼寻求行为。光纤光度记录显示，在整个IntA SA范式过程中，前边缘皮层IT神经元对芬太尼相关刺激呈现动态编码，并观察到与压杆、芬太尼输注以及条件性和辨别性线索呈现相关的事件诱发钙瞬变。 结论：我们的数据表明，芬太尼IntA SA是一种具有转化相关性的实验范式，可用于研究芬太尼成瘾中的表型多样性及性别作用。纵向、细胞类型选择性的钙记录揭示了前边缘皮层IT神经元对芬太尼相关刺激的动态表征，这与该皮层亚群在成瘾相关行为中发挥作用的观点一致。
揭示大鼠芬太尼自我给药中的表型多样性及细胞类型特异性的前额叶皮层钙动力学 | bioRxiv
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揭示大鼠芬太尼自我给药中的表型多样性及细胞类型特异性的前额叶皮层钙动力学
Alexander C Whitebirch，Shawn M Panh，Loveleen Tripathi，Aaron F Garcia，Nailyam Nasirova，Dayna J Suess，Susan M Ferguson
doi： https://doi.org/10.64898/2026.05.28.728535
Alexander C Whitebirch 华盛顿大学
Shawn M Panh 华盛顿大学
Loveleen Tripathi 华盛顿大学
Aaron F Garcia 华盛顿大学
Nailyam Nasirova 华盛顿大学
Dayna J Suess 华盛顿大学
Susan M Ferguson 华盛顿大学
通讯作者： smfergus{at}uw.edu
摘要
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摘要
背景：强效合成阿片类药物芬太尼的扩散加剧了当前物质使用障碍及相关过量死亡的危机。然而，成瘾与复吸个体易感性背后的神经生物学机制仍知之甚少，尤其是在芬太尼使用的背景下。前额叶皮层（PFC）已被确定为一个关键脑区，对成瘾中受损的认知功能具有重要作用，包括行为抑制控制以及将药物体验与特定线索、情境或行为联系起来。尽管PFC异质性的神经元组成使得将成瘾相关行为调控归因于特定皮层细胞类型和环路变得复杂，但在具有转化相关性的啮齿动物模型中应用细胞类型特异性方法，已开始阐明阿片类成瘾的关键神经基质。
方法：我们采用间歇性芬太尼自我给药（IntA SA）模型，在雄性和雌性大鼠中表征成瘾易感性的个体差异和性别差异。采用纵向无线光纤光度记录，追踪前边缘皮层内端脑型（IT）神经元在自我给药习得、芬太尼摄入升级、消退训练以及线索诱导的芬太尼觅药恢复各阶段中的钙活动模式。
结果：我们发现，该芬太尼IntA SA范式可产生低风险和高风险两种不同的成瘾严重程度表型，且雌性大鼠表现出更高的高风险分类倾向。高风险表型的特征包括大量且持续稳定的芬太尼摄入、对条件性和辨别性芬太尼相关线索的强烈反应，以及在药物不可获得期间、消退训练期间和线索诱导恢复测试中均表现出高水平的芬太尼觅求行为。光纤光度记录显示，在整个IntA SA范式过程中，前边缘皮层IT神经元对芬太尼相关刺激呈现动态编码；在杠杆按压、芬太尼输注以及条件性和辨别性线索呈现时，均观察到事件相关的钙瞬变。
结论：我们的数据表明，芬太尼IntA SA是一种具有转化相关性的实验范式，可用于研究芬太尼成瘾中的表型多样性及性别作用。纵向细胞类型选择性钙记录揭示了前边缘皮层IT神经元对芬太尼相关刺激的动态表征，这与该皮层亚群在成瘾相关行为中的作用相一致。
利益冲突声明
已声明的资助信息
华盛顿研究基金会， https://ror.org/00hasdx88 ，GR044495 Pyramidal neurons WRF
美国国立卫生研究院 ，R01 DA047107
版权
本预印本的。 本文依据 CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可协议公开提供。
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发布于 2026年6月1日。
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Alexander C Whitebirch，Shawn M Panh，Loveleen Tripathi，Aaron F Garcia，Nailyam Nasirova，Dayna J Suess，Susan M Ferguson
bioRxiv 2026.05.28.728535； doi： https://doi.org/10.64898/2026.05.28.728535
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揭示大鼠芬太尼自我给药中的表型多样性及细胞类型特异性的前额叶皮层钙动力学
Alexander C Whitebirch，Shawn M Panh，Loveleen Tripathi，Aaron F Garcia，Nailyam Nasirova，Dayna J Suess，Susan M Ferguson
bioRxiv 2026.05.28.728535； doi： https://doi.org/10.64898/2026.05.28.728535
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.28.728535v1?rss=1
🏷️ 芬太尼成瘾 自我给药模型 前额叶皮层 细胞类型特异性 钙成像 性别差异