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群体药代动力学（popPK）模型通常采用常微分方程（ODE）构建，以描述确定性的浓度-时间曲线，而未解释的变异通常归因于个体间变异或残差误差。当模型存在设定错误时，系统层面的偏差可能会被这些传统变异项所吸收，从而使模型不足的来源和程度难以进行定量评估。随机微分方程（SDE）通过在结构模型中引入显式的系统噪声成分，提供了一种替代性框架，从而能够更直接地评估模型与数据之间的不匹配。然而，基于SDE的模型在NONMEM中的历史实现一直存在技术挑战。Fortran插件子程序SDE.f90的可用性显著降低了这一门槛，使基于SDE的模型在NONMEM中的实现更具可操作性。 在本研究中，基于SDE的非线性混合效应模型被评估为一种用于探查popPK模型设定错误的定量诊断框架。首先，利用含有随机过程噪声的模拟单室静脉推注数据集，对SDE.f90的实现进行了验证。随后，在有意设定错误的结构或随机假设条件下开展了额外的模拟-估计情景分析，包括时变消除、房室结构设定错误以及残差误差设定错误。在这些情景中，估计得到的系统噪声参数总体上对设定错误较为敏感，且较大的取值通常与更严重的结构性或随机性不匹配相关。基于SDE的建模还有助于在一定程度上将系统层面的变异与残差变异区分开来，并且在部分特定情境下，能够支持将设定错误定位到特定模型组分，从而有助于指导模型优化。总体而言，基于SDE的popPK建模是药物计量学诊断工具箱中的一种有益补充，但系统噪声估计值最好结合结构模型评估、残差诊断、参数行为以及药理学合理性共同解释。
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用于探查群体药代动力学模型设定错误的 NONMEM 中随机微分方程（SDE）：诊断效用、实践考量与未来方向
Ping Chen Robert J Bauer Yan Li
doi： https://doi.org/10.64898/2026.05.28.728340
Ping Chen 1 百时美施贵宝； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本站搜索该作者
Robert J Bauer 2 ICON Early Phase 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本站搜索该作者
Yan Li 1 百时美施贵宝； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本站搜索该作者
通讯作者： yan.li{at}bms.com
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摘要
群体药代动力学（popPK）模型通常采用常微分方程（ODE）构建，以描述确定性的浓度-时间曲线，而未解释变异通常归因于个体间变异或残差误差。当模型设定错误存在时，系统层面的偏离可能会被这些传统变异项所吸收，从而使模型不足的来源和程度难以进行定量评估。随机微分方程（SDE）通过在结构模型中引入显式的系统噪声成分，提供了另一种建模框架，使模型与数据之间的不匹配能够被更直接地评估。然而，基于 SDE 的模型在 NONMEM 中的历史性实现一直存在技术挑战。Fortran 插件子程序 SDE.f90 的可用性显著降低了这一门槛，并使基于 SDE 的模型在 NONMEM 中的实现更具可操作性。在本研究中，我们评估了基于 SDE 的非线性混合效应模型作为一种定量诊断框架，用于探查 popPK 模型设定错误。首先，利用带有随机过程噪声的模拟单室静脉推注数据集，对 SDE.f90 的实现进行了验证。随后，在有意设定错误的结构或随机假设下，开展了额外的模拟-估计情景分析，其中包括随时间变化的消除、房室结构设定错误以及残差误差设定错误。在这些情景中，所估计的系统噪声参数总体上对设定错误较为敏感，且较大的参数值通常与更严重的结构性或随机性不匹配相关。基于 SDE 的建模还有助于在一定程度上将系统层面的变异与残差变异区分开来，并且在特定情形下，有助于将设定错误定位到具体模型组成部分，从而为模型优化提供指导。总体而言，基于 SDE 的 popPK 建模是药物计量学诊断工具箱中的一种有益补充，而对系统噪声估计值的最佳解释应结合结构模型评估、残差诊断、参数行为以及药理学合理性共同进行。
利益冲突声明
已声明资助信息
百时美施贵宝（美国）， https://ror.org/00gtmwv55
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发布于 2026 年 6 月 1 日。 下载 PDF 补充材料 电子邮件
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Ping Chen Robert J Bauer Yan Li
bioRxiv 2026.05.28.728340； doi： https://doi.org/10.64898/2026.05.28.728340
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Ping Chen Robert J Bauer Yan Li
bioRxiv 2026.05.28.728340； doi： https://doi.org/10.64898/2026.05.28.728340
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.28.728340v1?rss=1
🏷️ 群体药代动力学 随机微分方程 NONMEM 模型设定错误 非线性混合效应模型