通过靶向适应性不饱和脂肪酸代谢，抑制FASN可使脊索瘤重新对放疗敏感

脊索瘤是一种罕见的发生于颅底和脊柱的恶性脊索源性肿瘤，通常对化疗和放疗具有耐受性，并表现出侵袭性的局部复发。在此，我们表明，脊索瘤复发与单不饱和脂肪酸（MUFAs）和多不饱和脂肪酸（PUFAs）的协同上调、较低的PFA/MUFA比值，以及一种具有适应性的、抗脂质过氧化状态相关；这种状态可防止DNA损伤和细胞死亡。单细胞代谢谱分析鉴定出一个肿瘤亚群，其特征为脂肪酸生物合成高活性状态并伴随干性。放疗耐受性（RT-tolerance）与脂肪酸合酶（FASN）升高和脂滴（LD）扩增直接相关，而MUFA负载在脊索瘤细胞中可表型模拟放疗耐受性。在机制上，LD通过ROS的产生而响应放疗发生积累，继而激活内质网应激、固醇调节元件结合蛋白1（SREBP1）和脂肪酸合酶（FASN）。解吸电喷雾电离质谱（DESI-MS）显示，低剂量照射即足以早期增加MUFAs并形成抗过氧化的MUFA-LDs，而PUFA的诱导则需要更高的辐射剂量。该现象在患者来源异种移植模型中呈现出空间限定的模式。最后，计算机模拟敲除和药理学FASN阻断在体外和体内均恢复了放射敏感性和细胞凋亡。总之，我们的结果支持一个统一模型，即脊索瘤的放疗耐药性由一种适应性脂肪酸代谢程序塑造，该程序可缓冲氧化损伤，并提高放疗耐受、干样肿瘤亚群的存活。上述发现进一步支持将FASN抑制作为脊索瘤的一种可行放射增敏策略，尤其适用于因解剖学限制而无法提高放疗剂量的情况。

感谢您有兴趣帮助传播bioRxiv的信息。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.11.724415v1?rss=1

🏷️ 脊索瘤 放疗耐受 脂肪酸合酶FASN 不饱和脂肪酸代谢 脂质过氧化 放射增敏