miR-221-5p/RAD18/RAD51轴通过调控DNA损伤耐受和同源重组驱动卵巢癌对铂类药物的耐药性。

铂类耐药仍然是卵巢癌（OC）治疗中的主要障碍[1]。尽管DNA损伤应答（DDR）的高活化是化疗耐药的标志性特征[2]，但驱动这种适应性的潜在表观遗传机制仍知之甚少。在本研究中，我们鉴定出一条涉及miR-221-5p的新型转录后调控轴，该调控轴控制两个关键的DDR效应因子：RAD18，其通过跨损伤合成（TLS）介导DNA损伤耐受[3][4]；以及RAD51，其是同源重组（HR）的核心重组酶[5][6]。尽管miR-221/222簇传统上被归类为致癌性分子[7][8]，我们证明miR-221-5p这一链在OC中发挥强效肿瘤抑制因子的作用。生物信息学分析和荧光素酶报告实验均证实，miR-221-5p可直接靶向RAD18和RAD51二者的3′UTR。在OC临床标本和细胞系中，miR-221-5p的下调与RAD18/RAD51的表达呈负相关。从功能上看，恢复miR-221-5p的表达可抑制铂类诱导的PCNA单泛素化和HR，诱导一种“功能性BRCAness”状态，从而提高已建立的OC细胞及患者来源原代OC细胞对卡铂和PARP抑制的敏感性。此外，体内播散性异种移植瘤模型表明，稳定表达miR-221-5p可显著降低肿瘤负荷。总体而言，我们的结果阐明了一种新的调控机制，即miR-221-5p的缺失通过解除对RAD18/RAD51轴的抑制而驱动化疗耐药，并据此确定该调控轴为一个有前景的治疗靶点。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.11.724004v1?rss=1

🏷️ 卵巢癌 铂类耐药 miR-221-5p DNA损伤应答 同源重组 RAD18/RAD51轴