糖尿病条件下炎症性巨噬细胞激活中的表观基因组改变与三维染色质结构重塑

糖尿病中异常的单核细胞和巨噬细胞激活会驱动慢性炎症及并发症。尽管表观遗传机制已被认为参与其中，但三维染色质重组的作用仍不清楚。我们采用整合多组学方法，对人CD14+单核细胞分化而来的巨噬细胞在高糖联合TNF-α（HT）处理下的基因表达和三维染色质结构进行了描绘，该处理模拟了糖尿病微环境。HT诱导了与糖尿病中相似的炎症程序，并动态改变了染色质可及性、增强子—启动子环、转录活跃/非活跃（A/B）区室以及拓扑相关结构域。炎症相关基因表现出染色质可及性增加，而细胞周期和代谢相关基因则表现出染色质可及性降低以及增强子—启动子相互作用减少。这些结构变化促进了谱系特异性和信号依赖性转录因子在增强子—启动子环上的汇聚，形成了调控促炎反应的网络枢纽。在糖尿病个体来源的单核细胞中也观察到了类似的增强子—启动子相互作用。通过CRISPR干扰靶向HT诱导的增强子以扰动染色质相互作用，可抑制炎症基因表达。这项首次针对糖尿病条件下巨噬细胞增强子连接组的全面绘图结果揭示了与疾病相关的三维表观基因组重构，凸显了表观遗传机制作为潜在治疗靶点的重要性。

糖尿病中异常的单核细胞和巨噬细胞激活驱动慢性炎症及并发症。尽管表观遗传机制已被认为参与其中，但三维染色质重组的作用仍不明确。通过整合多组学方法，我们对人CD14+单核细胞分化的巨噬细胞在高糖联合TNF-α（HT）处理下的基因表达和三维染色质结构进行了描绘，该处理模拟了糖尿病微环境。

HT诱导了与糖尿病中相似的炎症程序，并动态改变了染色质可及性、增强子—启动子环、转录活跃/不活跃（A/B）区室以及拓扑相关结构域。炎症相关基因表现出染色质可及性增加，而细胞周期和代谢相关基因则表现出染色质可及性降低及增强子—启动子相互作用减少。这些结构变化促进了谱系特异性和信号依赖性转录因子在增强子—启动子环处的汇聚，形成了协调促炎反应的网络枢纽。在糖尿病个体的单核细胞中也观察到了类似的增强子—启动子相互作用。

通过CRISPR干扰靶向HT诱导的增强子以扰动染色质相互作用，可抑制炎症基因表达。该研究首次构建了糖尿病条件下巨噬细胞中全面的增强子连接组图谱，揭示了与疾病相关的三维表观基因组重构，并强调表观遗传机制可作为潜在治疗靶点。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.27.727961v1?rss=1

🏷️ 糖尿病 巨噬细胞 表观基因组 三维染色质结构 增强子-启动子互作 炎症调控