O-GlcNAc转移酶通过p38 MAPK调控H2O2的产生

特发性肺纤维化（IPF）是一种进行性间质性肺疾病，其特征为转化生长因子-β（TGF-β）信号传导增强，进而导致细胞外基质（ECM）过度沉积。成纤维细胞向肌成纤维细胞转分化（FMT）以及肺成纤维细胞（HLFs）的代谢重编程对于IPF的发病机制至关重要，然而营养代谢与纤维发生之间的联系仍未得到充分阐明。O-连接N-乙酰葡糖胺（O-GlcNAc）转移酶（OGT）是一种营养敏感性酶，能够向底物添加O-GlcNAc基团。我们此前已证明，OGT缺失可逆转小鼠中博来霉素诱导的肺纤维化。在本研究中，利用无偏倚激酶组学分析，我们表明OGT的药理学抑制可抑制非经典TGF-β诱导的丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号传导。分子水平的验证进一步显示，OGT阻断可降低TGF-β诱导的p38磷酸化，而对ERK或JNK则无显著影响。此外，p38本身可发生O-GlcNAc修饰，该修饰增强其磷酸化，并促进烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶亚基p47phox的下游磷酸化。抑制OGT、p38或p47phox均可降低HLFs中的活性氧（ROS）水平，揭示了OGT-p38-p47phox信号通路在ROS生成中的一种此前未知作用。总之，本研究确立了经O-GlcNAc修饰的p38可增强p47phox依赖性的H2O2生成。

特发性肺纤维化（IPF）是一种进行性间质性肺疾病，其特征为转化生长因子-β（TGF-β）信号传导增强，进而导致细胞外基质（ECM）过度沉积。成纤维细胞向肌成纤维细胞转分化（FMT）以及肺成纤维细胞（HLFs）的代谢重编程是IPF发病机制中的关键过程，然而营养代谢与纤维发生之间的联系仍未得到充分界定。O-连接的N-乙酰葡萄糖胺（O-GlcNAc）转移酶（OGT）是一种营养敏感性酶，能够向底物添加O-GlcNAc基团。我们先前已证明，OGT缺失可逆转小鼠博来霉素诱导的肺纤维化。在本研究中，利用无偏倚激酶组学分析，我们表明药理学抑制OGT可抑制非经典TGF-β诱导的丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号传导。分子水平验证显示，TGF-β诱导的p38磷酸化在OGT阻断后降低，而ERK或JNK的磷酸化则未见降低。此外，p38本身可发生O-GlcNAc修饰，该修饰增强其磷酸化，并促进NADPH氧化酶亚基p47phox的下游磷酸化。抑制OGT、p38或p47phox均可降低HLFs中的活性氧（ROS）水平，揭示了OGT-p38-p47phox信号轴在ROS生成中的一种此前未知的作用。总之，本研究确立了经O-GlcNAc修饰的p38可增强p47phox依赖性的H2O2生成。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.27.728188v1?rss=1

🏷️ 肺纤维化 O-GlcNAc转移酶 p38 MAPK 活性氧生成 成纤维细胞转分化 TGF-β信号