金制剂奥拉诺芬通过依赖于情境的NOTCH相关信号状态增强顺铂在子宫内膜癌中的治疗反应

治疗耐药性仍然是晚期和复发性子宫内膜癌（EC）中的一项重大挑战。异常的 NOTCH 信号传导已在多种恶性肿瘤中与侵袭性肿瘤行为和治疗耐药相关，但其在 EC 中的治疗学意义仍未得到充分界定。我们研究了金诺芬（auranofin，AuR）是否作为一种通过转录效应因子 RBPJ 发挥作用的非经典 NOTCH 信号调节剂，能够改变 EC 模型对铂类治疗的反应性。 在 TCGA-UCEC 队列中，较高的 NOTCH3 拷贝数与较差的总生存期相关。AuR 处理降低了多个 EC 模型中 RBPJ 在经典 NOTCH 靶基因位点上的占据水平，包括 HES1 和 HES4。稳定敲低 NOTCH3 以依赖具体背景的方式改变了对 AuR 的反应性，同时显著增强了 AN3CA 细胞对顺铂（cisplatin，CDDP）的敏感性。药理学 AuR 处理同样增强了 AN3CA 细胞和 AN3CA 异种移植瘤对 CDDP 的反应，联合治疗后表现为肿瘤负荷降低和无终点事件生存期延长。 相比之下，尽管检测到 RBPJ 占据水平受到抑制，ARK-1 异种移植瘤在 AuR 联合 CDDP 治疗中仅表现出有限的额外获益。综上，这些发现揭示了 EC 中具有背景依赖性的 NOTCH 相关治疗脆弱性，并支持进一步开发基于生物标志物指导的、以 AuR 为基础的铂类增敏策略。

治疗耐药性仍然是晚期和复发性子宫内膜癌（EC）中的一项重大挑战。异常的 NOTCH 信号传导已在多种恶性肿瘤中与侵袭性肿瘤生物学行为和治疗耐药相关，然而其在 EC 中的治疗学意义仍未得到充分界定。我们研究了金诺芬（auranofin，AuR）是否可通过转录效应因子 RBPJ 这一非经典性 NOTCH 信号调节途径，改变 EC 模型对铂类药物的反应性。

在 TCGA-UCEC 队列中，NOTCH3 拷贝数升高与较差的总生存期相关。AuR 处理降低了多个 EC 模型中 RBPJ 在经典 NOTCH 靶基因位点上的占据水平，包括 HES1 和 HES4。稳定性敲低 NOTCH3 以依赖于具体背景的方式改变了对 AuR 的反应，同时在 AN3CA 细胞中显著增强了对顺铂（CDDP）的敏感性。药理学 AuR 处理同样增强了 AN3CA 细胞和 AN3CA 异种移植瘤对 CDDP 的反应，联合治疗后表现为肿瘤负荷降低以及无终点事件生存期延长。相比之下，尽管可检测到 RBPJ 占据受到抑制，ARK-1 异种移植瘤在 AuR 联合 CDDP 治疗下仅表现出有限的额外获益。

综上，这些发现揭示了 EC 中依赖于具体背景的、与 NOTCH 相关的治疗脆弱性，并支持进一步开发基于生物标志物指导的、以 AuR 为基础的铂类增敏策略。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.27.728338v1?rss=1

🏷️ 子宫内膜癌 奥拉诺芬 顺铂增敏 NOTCH信号通路 NOTCH3 治疗耐药