温度依赖性的配体重新定位揭示了TRPM4抑制的可塑性

瞬时受体电位褪黑素蛋白4型（TRPM4）是一种由Ca²⁺激活的阳离子通道，其药理学特性受其分子环境影响。温度和膜环境如何影响抑制剂识别仍然知之甚少。在本研究中，我们结合对膜来源囊泡和去垢剂溶解TRPM4的冷冻电子显微镜分析，探究脂质相关结构特征以及强效邻氨基苯甲酸苯胺类抑制剂PBA的结合。我们发现，膜囊泡保留了类天然的旁脂质环境，并揭示出与GDN中观察到的高度相似的脂质结合模式，这支持将去垢剂溶解的TRPM4作为配体分析中具有结构相关性的体系。值得注意的是，PBA在8°C和37°C下占据不同的结合口袋。在低温下，PBA结合于先前报道的抑制剂口袋，该口袋由S3、S4、S4–S5连接子以及TRP螺旋构成；而在生理温度下，它重新定位至S1–S4结构域内、邻近Ca²⁺调控区域的另一独特位点。这些发现揭示了TRPM4配体识别中具有温度依赖性的可塑性。

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📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.13.724805v1?rss=1

🏷️ TRPM4 冷冻电镜 温度依赖性 配体结合位点 离子通道抑制