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背景：降钙素基因相关肽（CGRP）可通过蛋白激酶A（PKA）依赖性的ATP敏感性钾通道（KATP）激活，使肺动脉平滑肌细胞（SMCs）和内皮细胞（ECs）发生超极化。CGRP可减轻肺纤维化（PF）的严重程度，但其对血管信号传导的影响尚未得到充分界定。我们假设，在小鼠PF模型中，对CGRP的超极化反应将增强。
方法：通过气管内给予博来霉素诱导雄性和雌性C57BL/6小鼠发生PF（3周），并以生理盐水作为对照（假手术组，sham）。将肺动脉（PAs；直径100–150 μm）插管并加压至16 cmH2O；在补充实验中研究内皮细胞管，以排除SMCs的影响。采用细胞内微电极连续记录膜电位（Vm）。此外，还在经U46619预收缩的离体肺中评估反应（约10 mmHg）。
结果：与雌性相比，PF在雄性中导致更明显的肺动脉高压（PH）指标。来自雄性PF小鼠的离体肺和肺动脉对CGRP表现出增强的血管舒张和Vm超极化反应，而在雌性中未观察到此效应。雄性中SMCs对CGRP增强的血管舒张和超极化反应在内皮去除的PAs中以及L-NAME处理期间仍然存在，表明ECs并非CGRP反应性增强所必需。在对静息Vm无影响的情况下，抑制KATP通道或PKA可显著减弱SMCs和ECs的超极化反应，减弱PAs对CGRP的血管舒张反应，并消除雄性各组之间的差异。直接激活PKA而非KATP，可在PF组相较于sham组的PAs和离体肺中诱发更强的Vm超极化和血管舒张。尽管在纤维化小鼠中未观察到感觉神经的差异，但血管周围神经刺激可在PAs中诱发更强的血管舒张。
结论：在小鼠PF模型中，CGRP依赖性的肺动脉SMCs和ECs超极化通过PKA依赖性的KATP通道激活增强，从而导致血管舒张敏感性增加。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.10.724169v1?rss=1
🏷️ 肺纤维化 肺动脉高压 降钙素基因相关肽 血管舒张 膜电位超极化 性别差异