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埃及伊蚊（Aedes aegypti）仍然是重要的虫媒病毒传播媒介，因此，幼虫防治是降低蚊虫种群数量的关键策略。然而，对商业化杀幼虫剂产生的抗性削弱了当前干预措施的长期有效性，进一步凸显了开发具有更高效力和选择性的新型化合物的必要性。在本研究中，我们提出了一种基于实例级对比学习的图神经网络（GNN）框架，以加速新型杀幼虫化合物的发现。该模型基于一个经整理的、包含556种有机化合物的数据集进行训练，这些化合物按照源自LC50的多任务分类阈值进行组织；同时，该模型将受Transformer启发的图学习与整分子及片段水平的对比正则化相结合。该模型在留出测试集上表现优异，整体AUC = 0.95 {+/-} 0.01，PR-AUC = 0.93 {+/-} 0.01，MCC = 0.77 {+/-} 0.03，优于传统机器学习方法及基于图的基线模型。预测不确定性分析和反事实图谱进一步支持了对阈值敏感预测及子结构贡献模式的解释。 该模型被用于筛选130万个化合物，最终得到10个候选化合物用于实验验证。其中3种化合物对埃及伊蚊幼虫表现出可测的杀幼虫活性。在这些化合物中，LC-79表现出最有前景的命中结果，其2天和5天LC50值分别为0.24 {micro}g/mL（0.66 {micro}M）和0.05 {micro}g/mL（0.13 {micro}M），IE50为0.06 {micro}g/mL（0.16 {micro}M），并表现出快速的幼虫致死效应（在1 {micro}g/mL条件下，LT50 = 1.10天）。LC-79在最高测试浓度下对大型溞（Daphnia magna）也未表现出可测的急性毒性[EC50-48h >43 {micro}g/mL（>119 {micro}M）]，相对于其2天和5天LC50值，选择性指数分别大于180和大于915。总体而言，本研究表明，对比图学习不仅可用于回顾性杀幼虫剂建模，还能够推进至经实验验证的命中化合物发现，并确定LC-79为一种高效且初步具有选择性的酰基硫脲类杀幼虫候选化合物，值得进一步开展作用机制、抗性及半田间评估。
埃及伊蚊（Aedes aegypti）仍然是重要的虫媒病毒传播媒介，因此，幼虫控制是降低蚊虫种群数量的关键策略。然而，对商业化杀幼虫剂的抗药性已削弱了现有干预措施的长期有效性，进一步凸显了开发具有更高效力和选择性的新化合物的必要性。在此，我们提出了一种逐实例对比图神经网络（GNN）框架，以加速新型杀幼虫化合物的发现。该模型基于一个经过整理的、包含556种有机化合物的数据集进行训练，这些化合物依据LC50导出的多任务分类阈值进行组织，并整合了受Transformer启发的图学习方法以及全分子和片段水平的对比正则化。该模型在留出测试集上取得了优异性能，整体AUC = 0.95 {+/-} 0.01，PR-AUC = 0.93 {+/-} 0.01，MCC = 0.77 {+/-} 0.03，优于传统机器学习方法和基于图的基线模型。预测不确定性分析和反事实图谱进一步支持了对阈值敏感预测及亚结构贡献模式的解释。
该模型被用于筛选130万种化合物，最终得到10个候选物用于实验验证。其中，3种化合物对埃及伊蚊幼虫表现出可测的杀幼虫活性。在这些化合物中，LC-79表现为最有前景的命中化合物，其2天和5天的LC50值分别为0.24 {micro}g/mL（0.66 {micro}M）和0.05 {micro}g/mL（0.13 {micro}M），IE50为0.06 {micro}g/mL（0.16 {micro}M），且具有快速致幼虫死亡效应（在1 {micro}g/mL浓度下，LT50 = 1.10天）。在最高测试浓度下，LC-79对大型溞（Daphnia magna）未表现出可测的急性毒性[EC50-48h >43 {micro}g/mL（>119 {micro}M）]，因此相对于其2天和5天LC50值，其选择性指数分别大于180和大于915。总体而言，本研究表明，对比图学习不仅能够超越回顾性杀幼虫剂建模，还可实现经实验验证的命中化合物发现，并将LC-79鉴定为一种高效且具有初步选择性的酰基硫脲类杀幼虫候选物，值得进一步开展作用机制、抗药性及半田间评估。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.28.726277v1?rss=1
🏷️ 图神经网络 对比学习 虚拟筛选 杀幼虫剂 埃及伊蚊 酰基硫脲