神经酰胺合酶调控肉豆蔻酸诱导的肠道 IRE1α 激活

背景与目的：高脂饮食（HFD）是肠道健康的重要可干预危险因素。当前研究主要集中于棕榈酸（C16:0）；然而，对豆蔻酸（C14:0，富含于乳制品中）的研究却相对有限。高脂饮食会增加神经酰胺的生成，从而驱动内质网（ER）应激；而鞘脂和ER应激均是肠道生物学中的关键影响因素。不同脂肪酸是否会以特异性方式影响肠道生物学中的鞘脂代谢和ER应激，目前尚未得到充分界定。 方法：采用人结肠上皮细胞，利用药理学抑制剂和siRNA，确定神经酰胺合酶（CerS）5和6在豆蔻酸诱导ER应激中的作用。构建了肠上皮细胞特异性CerS5和/或CerS6敲除的雌雄小鼠，并给予对照饮食、高乳脂饮食或高猪油脂饮食喂养16周。对细胞和结肠组织的脂质、mRNA和蛋白质进行分析。 结果：豆蔻酸处理增加了C14:0-神经酰胺并诱导了IRE1依赖性的ER应激。抑制CerS可抑制这些效应；然而，敲低CerS5/6——生成C14:0-神经酰胺的主要酶——却出人意料地在体外和体内均加剧了IRE1激活，这可能与二氢鞘氨醇（dh-sphingosine）的耗竭有关。 结论：CerS是豆蔻酸诱导IRE1激活所必需的，而恢复鞘氨醇碱基库可对肠道ER应激提供部分保护。

背景与目的：高脂饮食（HFD）是肠道健康的一个主要可调节危险因素。当前研究主要集中于棕榈酸（C16:0）；然而，对肉豆蔻酸（C14:0，富含于乳制品）研究甚少。高脂饮食可增加神经酰胺生成，从而驱动内质网（ER）应激；而鞘脂和ER应激均是肠道生物学的关键贡献因素。不同脂肪酸是否会以特异性方式影响肠道生物学中的鞘脂代谢和ER应激，尚未得到明确界定。

方法：采用人结肠上皮细胞，结合药理学抑制剂和siRNA，确定神经酰胺合酶（CerS）5和6在肉豆蔻酸诱导ER应激中的作用。将雌雄两性肠上皮细胞特异性CerS5和/或CerS6敲除小鼠喂以对照饮食、高乳脂饮食或高猪油脂饮食16周。对细胞和结肠组织的脂质、mRNA和蛋白进行分析。

结果：肉豆蔻酸处理增加了C14:0-神经酰胺，并诱导了IRE1依赖性的ER应激。抑制CerS可抑制这些效应；然而，敲低CerS5/6——即生成C14:0-神经酰胺的主要酶——却出乎意料地在体外和体内均加剧了IRE1激活，这可能是由于二氢鞘氨醇（dh）鞘氨醇的耗竭所致。

结论：CerS是肉豆蔻酸诱导IRE1激活所必需的，而恢复鞘氨醇碱基库可对肠道ER应激提供部分保护。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.28.728542v1?rss=1

🏷️ 神经酰胺合酶 肉豆蔻酸 IRE1α激活 内质网应激 肠上皮细胞 鞘脂代谢