GAPVD1调控CSNK1D依赖性的PER2 FASP位点磷酸化

哺乳动物昼夜节律时钟依赖于精确计时的转录和翻译后事件来产生约24小时的节律。一个关键的翻译后机制是CSNK1D对PER2的磷酸化，该过程受一种磷酸开关调控，此开关整合了FASP和Degron位点上的稳定性与去稳定性磷酸化标记，以控制PER2的稳定性和昼夜节律周期。在此，揭示了PER复合体蛋白GAPVD1在调控CSNK1D介导的FASP位点磷酸化中的一种新作用。GAPVD1通过一个独特的螺旋束结构域与PER2和CSNK1D相关联，从而减弱PER2-CSNK1D的结合，并在细胞内和体外降低PER2的FASP磷酸化。机制上，该螺旋束与PER2的酪蛋白激酶结合结构域相互作用，并受到GAPVD1中邻近VPS9区域的接触，这为侧翼GAPVD1结构域如何控制结合蛋白对该螺旋束的可及性提供了结构性解释。值得注意的是，最小化的GAPVD1螺旋束片段已足以与PER2和CSNK1D结合，但不足以显著抑制PER2的FASP磷酸化，这表明GAPVD1的其他区域也是必需的。GAPVD1介导的对PER2 FASP磷酸化的抑制还被发现独立于CSNK1D的C端尾部，这提示其机制可能包括将PER2 FASP位点从CSNK1D活性位点置换，或通过变构调控CSNK1D对底物的结合。综上，这些发现确定了GAPVD1作为一种PER复合体支架蛋白，能够调节PER2-CSNK1D这一控制节点，并为昼夜节律磷酸开关引入了额外的调控层。

哺乳动物昼夜节律时钟依赖于精确计时的转录及翻译后事件来产生约24小时的节律。一个关键的翻译后机制是PER2在CSNK1D作用下发生磷酸化，该过程受一种磷酸开关调控；该开关整合了FASP位点和Degron位点上具有稳定化与去稳定化作用的磷酸化标记，从而控制PER2的稳定性和昼夜节律周期。本文揭示了PER复合物蛋白GAPVD1在调控CSNK1D介导的FASP位点磷酸化中的一种新作用。GAPVD1通过一个独特的螺旋束结构域与PER2和CSNK1D发生关联，削弱PER2-CSNK1D之间的结合，并在细胞内及体外减弱PER2的FASP磷酸化。

在机制上，该螺旋束与PER2的酪蛋白激酶结合结构域相互作用，并受到GAPVD1中相邻VPS9区域的接触，这为邻近的GAPVD1结构域如何控制结合蛋白对该螺旋束的可及性提供了结构性解释。值得注意的是，最小化的GAPVD1螺旋束片段已足以与PER2和CSNK1D结合，但不足以显著减弱PER2的FASP磷酸化，这表明GAPVD1的其他区域也是必需的。GAPVD1介导的对PER2 FASP磷酸化的抑制还被证明独立于CSNK1D的C端尾部，这提示其机制可能包括将PER2的FASP位点从CSNK1D活性位点置换开，或通过变构调控CSNK1D对底物的结合。总之，这些发现确定了GAPVD1作为一种PER复合物支架蛋白的作用，其可调节PER2-CSNK1D这一控制节点，并为昼夜节律磷酸开关引入了额外的调控层。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.29.728667v1?rss=1

🏷️ 昼夜节律 PER2磷酸化 CSNK1D GAPVD1 蛋白相互作用 磷酸开关