匹配的胰腺癌肝转移模型系统揭示了依赖于癌细胞的器官趋向性和反映人类疾病的部位特异性肿瘤微环境

胰腺导管腺癌（PDAC）是一种致命且高度易转移的疾病，其发生发展由癌细胞与转移部位特异性微环境之间的相互作用所驱动。然而，能够在配对的原发性与转移性肿瘤背景下稳健捕捉这些相互作用的临床前模型仍然有限。在此，我们提出了一种新型移植模型体系，用于构建配对的胰腺和肝脏肿瘤，以研究PDAC的转移进展。 利用该模型，我们鉴定出具有不同肝脏趋向潜能的小鼠PDAC细胞系，并界定了一个与肝转移增强相关的转录程序。该特征在多个独立数据集中来源于人PDAC肝转移灶的恶性细胞中呈富集，并且具有生存预测价值。整合性配体-受体相互作用分析、多重蛋白质谱分析以及空间免疫细胞谱分析显示，PDAC肝转移灶形成于一种独特的免疫抑制性微环境中，其特征为预测增强的抑制性信号传导和改变的免疫组织结构。值得注意的是，与原发性胰腺肿瘤相比，CD4和CD8 T细胞在肝转移灶中与癌细胞的空间距离更近，提示存在部位特异性的肿瘤-免疫相互作用。最后，我们证明了这些模型体系在解析依赖于细胞系及受T细胞调控的转移进展机制方面的实用价值。总体而言，本研究建立了一个可操作的平台，用于研究配对的原发性与转移性PDAC，并鉴定出与免疫抑制性肝转移进展相关的肿瘤-免疫信号网络。

胰腺导管腺癌（PDAC）是一种致命且具有高度转移性的疾病，其发生发展受癌细胞与转移部位特异性微环境之间相互作用的驱动。然而，能够在原发肿瘤与转移肿瘤配对背景下稳健捕捉这些相互作用的临床前模型仍然有限。本文提出了一种用于配对胰腺和肝脏肿瘤的新型移植模型体系，以研究PDAC的转移进展。

利用该模型，我们鉴定出具有不同肝脏趋向潜能的小鼠PDAC细胞系，并界定了与肝转移增强相关的转录程序。该特征在多个独立数据集中来源于人PDAC肝转移的恶性细胞中均呈富集，并且可预测生存结局。整合性的配体-受体相互作用分析、多重蛋白质谱分析以及空间免疫细胞图谱分析显示，PDAC肝转移发生于一种独特的免疫抑制性微环境中，其特征为预测增强的抑制性信号传导以及改变的免疫组织结构。值得注意的是，与原发性胰腺肿瘤相比，CD4和CD8 T细胞在肝转移灶中与癌细胞的空间距离更近，这提示存在部位特异性的肿瘤-免疫相互作用。最后，我们证明了这些模型体系在解析依赖于细胞系以及受T细胞调控的转移进展机制方面的实用性。总体而言，本研究建立了一个可操作的平台，用于研究配对的原发性和转移性PDAC，并鉴定出与免疫抑制性肝转移进展相关的肿瘤-免疫信号网络。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.27.728281v1?rss=1

🏷️ 胰腺导管腺癌 肝转移 肿瘤微环境 免疫抑制 器官趋向性 移植模型